Η γονιδιακή παρέμβαση δοκιμάζεται σε 90 ασθενείς

Η θεραπεία της χοληστερόλης απαιτεί συνήθως καθημερινό χάπι ή ένεση κάθε λίγες εβδομάδες ή μήνες. Η πειραματική γονιδιακή θεραπεία CTX310 χορηγείται με μία μόνο έγχυση. Στους τέσσερις ασθενείς που έλαβαν την υψηλότερη δόση, η LDL χοληστερόλη —η μορφή που συνδέεται με την απόφραξη των αρτηριών— ήταν έναν χρόνο αργότερα κατά μέσο όρο 52,5 τοις εκατό χαμηλότερη (NEJM). Πρόκειται για μετρήσεις αίματος από μια μικρή, πρώιμη μελέτη, που δεν απαντούν ακόμη στο ερώτημα αν η θεραπεία μειώνει τα εμφράγματα.

Το εύρημα δεν ανακοινώθηκε αυτή την εβδομάδα: η CRISPR Therapeutics παρουσίασε τα στοιχεία του πρώτου έτους τον Αύγουστο (ενημέρωση της εταιρείας). Τα δημοσιεύματα στα τέλη Σεπτεμβρίου, μεταξύ των οποίων και ανακοίνωση της Cleveland Clinic, επανέφεραν το ίδιο εύρημα χωρίς να προσθέσουν νέα δεδομένα (ScienceDaily, Το Βήμα).

Ένα γονίδιο που επιβραδύνει την απομάκρυνση των λιπιδίων

Το αίμα μεταφέρει λίπη σε μικρά σωματίδια, τα οποία διασπούν ένζυμα ώστε τα λίπη να χρησιμοποιηθούν ή να αποθηκευτούν. Το ήπαρ παράγει την πρωτεΐνη ANGPTL3, η οποία αναστέλλει τη δράση αυτών των ενζύμων. Αν μειωθεί η ANGPTL3, τα ένζυμα αναμένεται να δρουν αποτελεσματικότερα, περιορίζοντας τα τριγλυκερίδια —ένα ακόμη είδος λίπους στο αίμα— και την LDL (ανασκόπηση του μηχανισμού).

Η ένδειξη προέρχεται και από ανθρώπους, όχι μόνο από πειραματόζωα. Όσοι φέρουν εκ γενετής γονιδιακές παραλλαγές που αδρανοποιούν την ANGPTL3 τείνουν να έχουν χαμηλότερα λιπίδια στο αίμα και λιγότερη στεφανιαία νόσο (Dewey και συνεργάτες). Πρόκειται για ισχυρή ένδειξη, αλλά η απουσία της πρωτεΐνης από τη γέννηση διαφέρει από την απώλειά της στην ενήλικη ζωή, έπειτα από χρόνια υψηλής χοληστερόλης.

Η CTX310 έχει σχεδιαστεί ώστε να απενεργοποιεί το συγκεκριμένο γονίδιο στο ήπαρ. Μικροσκοπικά λιπιδικά νανοσωματίδια μεταφέρουν δύο εργαλεία στα κύτταρα του ήπατος. Το πρώτο είναι ένα μόριο RNA-οδηγός, μια σύντομη αλληλουχία σχεδιασμένη να ταιριάζει σε ένα τμήμα του γονιδίου ANGPTL3, σαν όρος αναζήτησης. Το δεύτερο περιέχει τις οδηγίες για την παραγωγή του Cas9, ενός ενζύμου που προορίζεται να κόψει το DNA στο σημείο όπου ταιριάζει ο οδηγός (ανασκόπηση του μηχανισμού).

Στη συνέχεια, το κύτταρο επιδιορθώνει την τομή και ο στόχος είναι η επιδιόρθωση να εμποδίσει το γονίδιο να παράγει λειτουργική πρωτεΐνη. Η μελέτη δεν παρακολούθησε άμεσα αυτή τη διαδικασία· μέτρησε τις μεταβολές στο αίμα.

Τέσσερις ασθενείς δίνουν το βασικό αποτέλεσμα

Η CRISPR Therapeutics, με έδρα το Τσουγκ της Ελβετίας, διεξήγαγε την πρώτη μελέτη κυρίως για να ελέγξει την ασφάλεια της θεραπείας (ενημέρωση της εταιρείας). Χορήγησε σε 15 ενήλικες, των οποίων οι διαταραχές λιπιδίων παρέμεναν παρά τα διαθέσιμα φάρμακα, δόσεις που αυξάνονταν σταδιακά (αρχική μελέτη). Δεν υπήρχε ομάδα ελέγχου με εικονικό φάρμακο και όλοι οι συμμετέχοντες γνώριζαν τι θεραπεία είχαν λάβει.

Ο μέσος όρος του πρώτου έτους κρύβει μεγάλη απόκλιση ανάμεσα στους ασθενείς. Στους τέσσερις που έλαβαν την υψηλότερη δόση, η LDL μειώθηκε από 24,4 έως 84,2 τοις εκατό, ενώ η πρωτεΐνη ANGPTL3 υποχώρησε κατά μέσο όρο 78,6 τοις εκατό (HCPLive). Καθώς η πρωτεΐνη μειώθηκε μαζί με τα λιπίδια, φαίνεται ότι ανταποκρίθηκε η βιολογική οδός στην οποία στοχεύει η θεραπεία (σχολιασμός της έρευνας). Ο καρδιολόγος Λουκ Λάφιν της Cleveland Clinic προειδοποίησε ότι ο μέσος όρος τεσσάρων ασθενών δεν πρέπει να θεωρηθεί οριστική εκτίμηση (συνέντευξη με τον Λάφιν).

Μια παρέμβαση που προορίζεται να διαρκέσει

Η αρχική δημοσίευση κατέγραψε δύο σοβαρά περιστατικά στους 15 συμμετέχοντες: κήλη μεσοσπονδύλιου δίσκου και έναν αιφνίδιο θάνατο, 179 ημέρες μετά τη χαμηλότερη δόση. Οι ερευνητές έκριναν ότι και τα δύο δεν σχετίζονταν με τη θεραπεία (αρχική μελέτη). Ο ασθενής που πέθανε είχε σοβαρή κληρονομική νόσο που επηρεάζει τη χοληστερόλη και είχε υποβληθεί παλαιότερα σε καρδιολογικές επεμβάσεις (TCTMD).

Οι 15 συμμετέχοντες είναι πολύ λίγοι για να αποκαλύψουν μια σπάνια επιπλοκή, ενώ ένας χρόνος παρακολούθησης δεν λέει πολλά για την ασφάλεια σε βάθος δεκαετιών. Αυτό έχει μεγαλύτερη σημασία για μια γονιδιακή παρέμβαση: μια στατίνη μπορεί να διακοπεί, ενώ η αλλαγή στο DNA του ήπατος προορίζεται να διαρκέσει περισσότερο από τα νανοσωματίδια που τη μετέφεραν. Οι ερευνητές σχεδιάζουν να παρακολουθούν τους συμμετέχοντες για 15 χρόνια (Cleveland Clinic μέσω ScienceDaily).

Η επόμενη μελέτη θα εστιάσει και πάλι σε ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται επαρκώς στις διαθέσιμες θεραπείες. Θα είναι μελέτη χωρίς ομάδα σύγκρισης: όλοι οι συμμετέχοντες θα λάβουν τη θεραπεία. Σχεδιάζεται να ενταχθούν περίπου 90 ενήλικες, ενώ η ολοκλήρωση του βασικού σκέλους της μελέτης αναμένεται τον Ιούνιο του 2027 (ClinicalTrials.gov).

Στους τέσσερις ασθενείς που έλαβαν την υψηλότερη δόση, μία έγχυση διατήρησε την LDL σε χαμηλότερα επίπεδα για έναν χρόνο. Η μελέτη δεν μπορεί να δείξει αν αυτό προλαμβάνει τα εμφράγματα. Μεγαλύτερες δοκιμές καλούνται τώρα να απαντήσουν τόσο στο ερώτημα της αποτελεσματικότητας όσο και στο αν μια μόνιμη γονιδιακή παρέμβαση παραμένει ασφαλής για όσο διαρκεί.