Η Novartis αποκαλύπτει αποτυχίες, όχι στοιχεία

Η μείωση ενός δείκτη στο αίμα, τον οποίο οι γενετικές μελέτες συνδέουν με την καρδιοπάθεια, θα έπρεπε θεωρητικά να αποτρέπει τα εμφράγματα. Τον Σεπτέμβριο, όμως, η Novartis διαπίστωσε ότι μια βάσιμη βιολογική υπόθεση και μια μεγάλη κλινική δοκιμή δεν οδηγούν πάντοτε στο ίδιο συμπέρασμα.

Στις 4 Σεπτεμβρίου, η Novartis ανακοίνωσε ότι το pelacarsen μείωσε τον δείκτη για τον οποίο σχεδιάστηκε, χωρίς όμως να επιτύχει στατιστικά σημαντική υποχώρηση στο σύνθετο καρδιαγγειακό καταληκτικό σημείο, το οποίο περιλάμβανε εμφράγματα, εγκεφαλικά επεισόδια, καρδιαγγειακούς θανάτους και επείγουσες επεμβάσεις στις στεφανιαίες αρτηρίες. Στη δοκιμή Lp(a)HORIZON συμμετείχαν 8.323 άνθρωποι (ClinicalTrials.gov). Λίγες ημέρες νωρίτερα, η εταιρεία είχε αναστείλει οκτώ κλινικές δοκιμές μιας κυτταρικής θεραπείας που ονομάζεται rapcabtagene autoleucel, αφού τρεις ασθενείς με αυτοάνοσα νοσήματα πέθαναν από την ίδια φλεγμονώδη επιπλοκή. Και στις δύο περιπτώσεις, τα στοιχεία που θα επέτρεπαν την ουσιαστική αξιολόγηση των ευρημάτων δεν έχουν δημοσιοποιηθεί.

Ένας γενετικά τεκμηριωμένος στόχος χωρίς κλινικό όφελος

Η λιποπρωτεΐνη(a), ή Lp(a), είναι ένα σωματίδιο που μεταφέρει χοληστερόλη και τα επίπεδά του καθορίζονται κυρίως από το DNA. Σε αντίθεση με τη συνήθη «κακή» χοληστερόλη, επηρεάζεται ελάχιστα από τη διατροφή, την άσκηση ή τα καθιερωμένα φάρμακα. Γενετικές μελέτες σε μεγάλους πληθυσμούς έχουν εντοπίσει δοσοεξαρτώμενη σχέση μεταξύ των υψηλών επιπέδων Lp(a) και της στεφανιαίας νόσου, καθιστώντας την έναν από τους πληρέστερα τεκμηριωμένους, μέσω γενετικών δεδομένων, παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου για τους οποίους δεν υπάρχει εγκεκριμένη θεραπεία.

Το pelacarsen έχει σχεδιαστεί ώστε να περιορίζει την παραγωγή της Lp(a) στο ήπαρ. Σε δοκιμή φάσης ΙΙ με 286 συμμετέχοντες, μείωσε τα επίπεδά της έως και κατά 80%, ανάλογα με τη δόση. Η υπόθεση ήταν σαφής: εφόσον το συγκεκριμένο σωματίδιο συμβάλλει στην εμφάνιση της νόσου, η μείωσή του θα έπρεπε να περιορίζει και τα καρδιαγγειακά επεισόδια.

Η Lp(a)HORIZON έλεγξε αυτή την υπόθεση σε μεγάλη κλίμακα, εντάσσοντας ασθενείς που είχαν ήδη υποστεί έμφραγμα ή εγκεφαλικό επεισόδιο ή έπασχαν από περιφερική αρτηριακή νόσο και εμφάνιζαν επίπεδα Lp(a) πάνω από ένα υψηλό όριο. Ο σχεδιασμός της δοκιμής παρείχε μεγάλη πιθανότητα να ανιχνευθεί η μείωση που ανέμεναν οι ερευνητές, περίπου 20 τοις εκατό, αλλά ένα μικρότερο όφελος θα μπορούσε να μην αποδειχθεί στατιστικά σημαντικό.

Η πρώτη ανακοίνωση αποτελεσμάτων περιορίστηκε στη διαπίστωση ότι δεν επιτεύχθηκε το πρωτεύον καταληκτικό σημείο. Δεν περιλάμβανε εκτίμηση της επίδρασης του φαρμάκου, μέτρο της αβεβαιότητας γύρω από αυτή την εκτίμηση, αριθμό συμβάντων ή χωριστά στοιχεία για τους ασθενείς με τα υψηλότερα επίπεδα Lp(a). Η Ionis, η οποία ανέπτυξε το μόριο, ανέφερε ότι οι μειώσεις της Lp(a) ήταν «σημαντικά χαμηλότερες» από εκείνες προηγούμενων μελετών, χωρίς να δώσει αριθμό. Όπως επισήμαναν αναλυτές, η φράση «δεν επιτεύχθηκε» μπορεί να περιγράφει από μια οριακή αποτυχία έως την πλήρη απουσία αποτελέσματος.

Υπάρχουν αρκετές πιθανές εξηγήσεις για την αποτυχία μιας παρέμβασης που μειώνει έναν γενετικά συνδεδεμένο παράγοντα κινδύνου. Ο γενετικός κίνδυνος αντανακλά τη διά βίου έκθεση, η οποία αρχίζει πριν εκδηλωθεί η νόσος, ενώ η HORIZON χορήγησε θεραπεία σε ανθρώπους των οποίων οι αρτηρίες είχαν ήδη υποστεί βλάβη. Μια γενετική ανάλυση έχει επίσης υποδείξει ότι, για να προκύψει ουσιαστικό όφελος έναντι της στεφανιαίας νόσου, ίσως απαιτείται πολύ μεγάλη μείωση της Lp(a). Ανταγωνιστικά φάρμακα της Amgen (olpasiran) και της Lilly (lepodisiran) επιτυγχάνουν βαθύτερη καταστολή και δοκιμάζονται ήδη ως προς τα κλινικά αποτελέσματα. Το εύρημα περιορίζει τις προσδοκίες για το pelacarsen με το συγκεκριμένο δοσολογικό σχήμα και στον συγκεκριμένο πληθυσμό· η προοπτική των θεραπειών κατά της Lp(a) συνολικά θα εξαρτηθεί από το μέγεθος της αποτυχίας και από τα αποτελέσματα των επόμενων δοκιμών.

Τρεις θάνατοι χωρίς παρονομαστή

Η αναστολή των δοκιμών της κυτταρικής θεραπείας εγείρει διαφορετικό ζήτημα. Το rapcabtagene autoleucel, ή rap-cel, είναι θεραπεία CAR-T: ανοσοκύτταρα του ίδιου του ασθενούς συλλέγονται, τροποποιούνται γενετικά ώστε να στοχεύουν μια συγκεκριμένη πρωτεΐνη στα Β κύτταρα και στη συνέχεια επανεγχέονται. Στα αυτοάνοσα νοσήματα, σκοπός είναι να εξουδετερωθούν τα ανοσοκύτταρα που προκαλούν την επίθεση και να δοθεί στο ανοσοποιητικό σύστημα η δυνατότητα να ανασυγκροτηθεί.

Τρεις ασθενείς πέθαναν από IEC-HS, μια αναγνωρισμένη επιπλοκή των θεραπειών CAR-T, κατά την οποία ενεργοποιημένα ανοσοκύτταρα πυροδοτούν μια βαριά φλεγμονώδη αντίδραση που αυτοτροφοδοτείται. Ο κρίσιμος αριθμός που λείπει είναι το σύνολο των ασθενών που έλαβαν τη θεραπεία. Χωρίς αυτόν τον παρονομαστή, κανείς εκτός της Novartis δεν μπορεί να υπολογίσει τη συχνότητα των θανατηφόρων συμβάντων ή να κάνει αξιόπιστη σύγκριση με άλλα προϊόντα CAR-T. Η εταιρεία δεν έχει γνωστοποιήσει ούτε πόσοι ασθενείς έλαβαν συνολικά τη θεραπεία ούτε ποιες ασθένειες, δόσεις ή παρτίδες παραγωγής αφορούσαν τα περιστατικά.

Το αποδεκτό επίπεδο κινδύνου μιας κυτταρικής θεραπείας εξαρτάται από τη βαρύτητα της νόσου, τις διαθέσιμες εναλλακτικές επιλογές και το αναμενόμενο όφελος. Η σχέση αυτή διαφέρει ουσιαστικά από εκείνη στον προχωρημένο καρκίνο, όπου οι ασθενείς έχουν συνήθως ελάχιστες θεραπευτικές διεξόδους.

Τι πρέπει να παρακολουθήσουμε

Για το pelacarsen, το πλήρες σύνολο των δεδομένων, το οποίο η εταιρεία υποσχέθηκε να παρουσιάσει σε ιατρικό συνέδριο χωρίς να το προσδιορίσει, θα δείξει εάν η αποτυχία ήταν οριακή ή καθοριστική. Για το rap-cel, απαιτείται ανάλυση που θα λαμβάνει υπόψη τον συνολικό αριθμό των ασθενών που εκτέθηκαν στη θεραπεία, ώστε να κριθεί αν το πρόγραμμα μπορεί να επανεκκινήσει. Και στις δύο περιπτώσεις, οι αριθμοί που χρειάζονται για την ερμηνεία των αποτελεσμάτων υπάρχουν. Απλώς δεν έχουν δοθεί στη δημοσιότητα.