Retatrutide: απώλεια βάρους 25% σε δοκιμή

Σε άτομα χωρίς διαβήτη που έκαναν εβδομαδιαίες ενέσεις με την υψηλότερη δόση της πειραματικής ρετατρουτίδης της Eli Lilly, το βάρος μειώθηκε κατά μέσο όρο κατά 25,0 τοις εκατό σε διάστημα 80 εβδομάδων. Στην ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο, η μείωση ήταν 3,9 τοις εκατό, σύμφωνα με την πλήρη δημοσίευση της μελέτης στις 29 Σεπτεμβρίου στο New England Journal of Medicine. Πρόκειται για μεγάλη επίδραση για ένα φάρμακο που βρίσκεται ακόμη υπό δοκιμή. Το αποτέλεσμα έρχεται μετά το μεγαλύτερο ποσοστό που είχε ανακοινώσει η Lilly από την ίδια μελέτη νωρίτερα φέτος.

Στη δοκιμή TRIUMPH-1, την οποία χρηματοδότησε η Lilly, 2.339 ενήλικες κατανεμήθηκαν τυχαία σε εβδομαδιαίες ενέσεις 4, 9 ή 12 χιλιοστογράμμων ή σε εικονικό φάρμακο (καταχώριση της δοκιμής). Όλοι είχαν παχυσαρκία ή ήταν υπέρβαροι με τουλάχιστον μία πάθηση που σχετίζεται με το βάρος. Η τυχαιοποίηση έκανε τις ομάδες συγκρίσιμες εξαρχής, ενώ η ομάδα του εικονικού φαρμάκου δείχνει πόση απώλεια βάρους καταγράφεται στο πλαίσιο μιας δοκιμής χωρίς το δραστικό φάρμακο. Οι χαμηλότερες δόσεις συνδέθηκαν επίσης με μικρότερη απώλεια, κάτι που ενισχύει την ένδειξη ότι το αποτέλεσμα οφείλεται στο φάρμακο.

Γιατί η πρώτη ανακοίνωση της Lilly έδινε μεγαλύτερο ποσοστό

Στις 21 Μαΐου, η Lilly ανέδειξε ως βασικό αποτέλεσμα απώλεια 28,3 τοις εκατό στην υψηλότερη δόση, έναντι 2,2 τοις εκατό με εικονικό φάρμακο (ανακοίνωση της Lilly τον Μάιο). Και τα δύο ποσοστά αποτελούν έγκυρες εκτιμήσεις από τα ίδια δεδομένα, απαντούν όμως σε διαφορετικά ερωτήματα.

Το ποσοστό της Lilly προκύπτει από ένα μοντέλο που εκτιμά τι θα συνέβαινε αν όλοι οι συμμετέχοντες συνέχιζαν τη δόση στην οποία είχαν κατανεμηθεί και δεν λάμβαναν άλλη θεραπεία για την απώλεια βάρους. Το βασικό αποτέλεσμα της δημοσίευσης, αντίθετα, υπολογίζει όλους τους συμμετέχοντες στην αρχική ομάδα τους, ακόμη και όσους διέκοψαν τις ενέσεις ή πρόσθεσαν άλλη θεραπεία στην πορεία.

Στην πράξη, κάποιοι ασθενείς διακόπτουν τη θεραπεία. Γι’ αυτό το 25,0 τοις εκατό αποτυπώνει την πορεία ολόκληρης της ομάδας στην οποία ανατέθηκε το φάρμακο, ενώ το 28,3 τοις εκατό περιγράφει ένα υποθετικό σενάριο πλήρους συνέχισης της αγωγής. Το 25,0 τοις εκατό δεν είναι ούτε η μεγαλύτερη απώλεια που πέτυχε κάποιος συμμετέχων ούτε ποσοστό από το οποίο έχει αφαιρεθεί η επίδραση του εικονικού φαρμάκου (HCPLive).

Τρία ορμονικά σήματα σε ένα μόριο

Οι ορμόνες λειτουργούν σαν κλειδιά και οι υποδοχείς τους σαν κλειδαριές στην επιφάνεια των κυττάρων. Όταν το κατάλληλο κλειδί ενεργοποιήσει έναν υποδοχέα, το κύτταρο ανταποκρίνεται στο μήνυμα. Η ρετατρουτίδη είναι ένα μόριο σχεδιασμένο να ενεργοποιεί ταυτόχρονα τρεις τέτοιους υποδοχείς.

Οι δύο αντιστοιχούν στις εντερικές ορμόνες GLP-1 και GIP, τις οποίες απελευθερώνει ο οργανισμός μετά το φαγητό και οι οποίες βοηθούν στον έλεγχο του σακχάρου στο αίμα. Η GLP-1 περιορίζει επίσης την όρεξη. Ο τρίτος υποδοχέας ανταποκρίνεται στη γλυκαγόνη, μια ορμόνη που κανονικά δίνει στον οργανισμό το σήμα να απελευθερώσει αποθηκευμένη ενέργεια (Cell Metabolism).

Η προσθήκη της γλυκαγόνης βασίζεται σε παλαιότερες εργαστηριακές έρευνες: θεωρητικά, θα μπορούσε να ωθήσει τον οργανισμό να χρησιμοποιήσει περισσότερα από τα αποθέματά του, ενώ τα άλλα δύο σήματα περιορίζουν την πρόσληψη τροφής. Η TRIUMPH-1 δεν εξέτασε αυτή την υπόθεση, καθώς οι συμμετέχοντες έλαβαν μόνο το πλήρες μόριο και όχι μια εκδοχή του χωρίς το σήμα της γλυκαγόνης. Επομένως, το πόσο συμβάλλει η γλυκαγόνη στην απώλεια βάρους παραμένει συμπέρασμα που αντλείται από παλαιότερες έρευνες.

Το κόστος και η σύγκριση που εξακολουθεί να λείπει

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες αυξάνονταν μαζί με τη δόση. Στην ανακοίνωσή της τον Μάιο, η Lilly ανέφερε ναυτία στο 42,4 τοις εκατό των συμμετεχόντων στην υψηλότερη δόση, έναντι 14,8 τοις εκατό με εικονικό φάρμακο. Το 11,3 τοις εκατό διέκοψε τη θεραπεία λόγω κάποιας ανεπιθύμητης ενέργειας, έναντι 4,9 τοις εκατό στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (ανακοίνωση της Lilly τον Μάιο). Η εταιρεία περιέγραψε τα συχνότερα γαστρεντερικά ενοχλήματα ως γενικά ήπια έως μέτρια.

Είναι δελεαστικό να συγκριθεί η ρετατρουτίδη με την τιρζεπατίδη και τη σεμαγλουτίδη, τα πιο γνωστά φάρμακα που συνταγογραφούνται σήμερα για την απώλεια βάρους. Η TRIUMPH-1, όμως, τη συνέκρινε μόνο με εικονικό φάρμακο. Τα δύο άλλα φάρμακα συγκρίθηκαν μεταξύ τους σε ξεχωριστή δοκιμή, τη SURMOUNT-5 (δημοσίευση της SURMOUNT-5). Επειδή οι συμμετέχοντες, η διάρκεια και οι μέθοδοι της διαφέρουν από εκείνες της TRIUMPH-1, η παράθεση των αποτελεσμάτων των δύο δοκιμών θα οδηγούσε σε παραπλανητικό συμπέρασμα.

Η TRIUMPH-1 κατέγραφε επίσης το βάρος μόνο όσο οι συμμετέχοντες συνέχιζαν τις ενέσεις. Όταν οι συμμετέχοντες σε επέκταση παλαιότερης δοκιμής σεμαγλουτίδης διέκοψαν τη θεραπεία, ανέκτησαν σημαντικό μέρος του βάρους που είχαν χάσει (επέκταση της STEP 1). Αυτό δείχνει γιατί χρειάζεται να μελετηθεί τι συμβαίνει όταν διακόπτεται η ρετατρουτίδη, δεν αποτελεί όμως πρόβλεψη για την πορεία όσων θα τη λάβουν. Μια δοκιμή αυτού του μεγέθους δεν μπορεί επίσης να εντοπίσει με αξιοπιστία σπάνιες ανεπιθύμητες ενέργειες.

Το φάρμακο παραμένει υπό δοκιμή. Η Lilly σχεδιάζει να υποβάλει αίτηση για έγκριση στις ΗΠΑ το πρώτο τρίμηνο του 2027· πρόκειται για εταιρικό σχέδιο, όχι για ημερομηνία από την οποία θα μπορούν να το λάβουν οι ασθενείς (Scientific American).

Η δοκιμή με εικονικό φάρμακο τεκμηριώνει ότι η ρετατρουτίδη οδηγεί σε σημαντική απώλεια βάρους σε άτομα χωρίς διαβήτη. Δεν έχει ακόμη εξεταστεί αν υπερτερεί ενός φαρμάκου που οι γιατροί μπορούν ήδη να συνταγογραφήσουν. Για να χαρακτηριστεί νέο σημείο αναφοράς, χρειάζεται πρώτα άμεση σύγκριση με αυτά τα φάρμακα, καθώς και δοκιμή που θα δείξει τι συμβαίνει όταν οι ασθενείς διακόπτουν τις ενέσεις.