CTX310 ще бъде изпитан при 90 души

Лечението на високия холестерол обикновено прилича на абонамент: таблетка всеки ден или инжекция през няколко седмици или месеца. Експерименталната терапия за геномно редактиране CTX310 разчита на еднократна инфузия. При четиримата участници, получили най-високата доза, година по-късно LDL холестеролът, свързван със запушването на артериите, е бил средно с 52,5 % по-нисък (NEJM). Това са кръвни показатели от малко ранно изпитване. Те засега не показват дали терапията намалява риска от инфаркт.

Самият резултат не е нов тази седмица. През август CRISPR Therapeutics представи данните за първата година (съобщение на компанията). Публикациите в края на септември, включително съобщение на Cleveland Clinic, припомниха резултата, без да добавят нови данни (ScienceDaily, To Vima).

Ген, който забавя разграждането на мазнините

Мазнините се пренасят в кръвта в малки частици. Ензими разграждат тези частици, за да може мазнините да се използват или складират. Черният дроб произвежда белтък, наречен ANGPTL3, който потиска действието на ензимите. По-ниските нива на ANGPTL3 би трябвало да ускорят разграждането и да намалят триглицеридите, друг вид мазнини в кръвта, както и LDL (обзор на механизма).

Идеята идва от наблюдения при хора, а не само от лабораторни животни. Хората с естествени генетични варианти, които изключват ANGPTL3, обикновено имат по-ниски нива на мазнини в кръвта и по-рядко страдат от коронарна болест на сърцето (Dewey и колеги). Това е силна следа, но животът без този белтък от раждането се различава от загубата му в зряла възраст, след години с висок холестерол.

CTX310 е създадена да изключи този ген в черния дроб. Мънички мастни мехурчета, наречени липидни наночастици, пренасят два инструмента в чернодробните клетки. Единият е насочваща РНК — къса последователност, създадена да съвпадне с определен участък от гена ANGPTL3, подобно на дума за търсене. Другият носи инструкциите за Cas9 — ензим, който трябва да разреже ДНК на мястото, посочено от РНК (обзор на механизма).

След това клетката поправя разреза. Надеждата е, че поправеният ген вече няма да произвежда действащ белтък. Изпитването не е проследило пряко дали това се е случило, а е измерило промените в кръвта.

Четирима пациенти стоят зад основния резултат

Базираната в Цуг, Швейцария, CRISPR Therapeutics проведе първото изпитване главно за да провери безопасността на терапията (съобщение на компанията). В него са лекувани 15 възрастни с нарушения в обмяната на мазнините, които продължавали въпреки наличните лекарства; дозите постепенно се увеличавали (първоначално изпитване). Няма плацебо група и всички участници са знаели какво лечение получават.

Средната стойност за първата година прикрива големи разлики. При четиримата участници с най-висока доза LDL е спаднал с между 24,4 % и 84,2 %, а белтъкът ANGPTL3 — средно със 78,6 % (HCPLive). Спадът на белтъка заедно с този на мазнините подсказва, че търсеният механизъм е реагирал (коментар на изследователи). Кардиологът Люк Лафин от Cleveland Clinic предупреди, че средна стойност от четирима души не е надеждна окончателна оценка (интервю с Лафин).

Промяна, която трябва да остане

В първоначалния доклад са описани две сериозни събития сред 15-те участници: дискова херния и внезапна смърт 179 дни след най-ниската доза. Изследователите преценили, че нито едно от тях не е свързано с лечението (първоначално изпитване). Починалият участник е имал тежко наследствено нарушение в обмяната на холестерола и преди това е претърпял сърдечни процедури (TCTMD).

Петнадесет души са твърде малко, за да разкрият рядко усложнение, а една година не казва много за безопасността в продължение на десетилетия. Това е особено важно при тази терапия: статин може да бъде спрян, докато промяната в ДНК на черния дроб е замислена да остане и след изчезването на частиците, които са я доставили. Изследователите планират да проследяват участниците 15 години (Cleveland Clinic чрез ScienceDaily).

Следващото изпитване ще се съсредоточи върху пациенти, чието състояние трудно се повлиява от наличното лечение. То е с една група: всички участници ще получат терапията и няма да има група за сравнение. Планира се да бъдат включени около 90 възрастни, а основното приключване на изпитването се очаква през юни 2027 г. (ClinicalTrials.gov).

При четиримата участници с най-висока доза една инфузия е поддържала по-нисък LDL в продължение на година. Изпитването не може да покаже дали това предотвратява инфаркти. В по-големи проучвания CRISPR Therapeutics и изследователите ще трябва да установят както дали терапията намалява риска от инфаркт, така и дали трайната промяна остава безопасна, докато действа.