ДийпМайнд картографира девет милиарда ДНК замени

Човешкият геном съдържа около три милиарда позиции, всяка заета от една от четирите букви на ДНК. Ако една буква бъде заменена с някоя от останалите три, се получава хипотетичен генетичен вариант. Възможните единични замени са девет милиарда и „Гугъл ДийпМайнд“ вече е анализирала всяка от тях с модела „АлфаГеном“. Резултатът, публикуван на 8 септември като „Атлас АлфаГеном“, е достъпна за търсене база данни с обем един петабайт. Тя съдържа прогнози на модела и е безплатна за научни изследвания с нетърговска цел („ДийпМайнд“; „Нейчър“).

Изчислението е лесната част. Стойността на атласа е в информацията към всяка замяна.

Предварително попълнен справочник за всяка замяна

За всяка от деветте милиарда замени „АлфаГеном“ анализира до един милион съседни букви на ДНК. След това моделът прогнозира промени в няколко молекулярни процеса: активността на гените, сплайсинга на РНК — начина, по който клетката изрязва и свързва части от нейното копие, преди то да стане функционално, свързването на белтъци и структурата на хроматина, тоест колко плътно е опакована ДНК. Прогнозите обхващат различни тъкани и видове клетки. Всеки вариант съдържа средно около 27 000 прогнози в 11 категории („Нейчър“; „Ай Трипъл И Спектръм“).

Така атласът работи като предварително попълнен справочник. Досега изследовател, който иска да провери конкретен вариант, трябваше сам да използва модела. „ДийпМайнд“ е извършила изчисленията предварително, така че лаборатории без специализирана изчислителна инфраструктура вече могат да проверяват варианти през интернет портал („ДийпМайнд“).

Наред с първичните прогнози компанията въведе показателя АВИ. Той съчетава оценките на „АлфаГеном“ за областите, които контролират гените, с анализите на „АлфаМисенс“ за въздействието върху белтъците и ги подрежда в обща класация. Атласът посочва и кои характеристики на генетичната последователност и кои резултати на модела са повлияли върху оценката. Това не разкрива биологичния механизъм, но насочва изследователя къде да търси („ДийпМайнд“).

Оценяването на варианти в целия геном не започва с този атлас. КАДД отдавна класира всички възможни замени на една буква (публикацията за КАДД), а „СплайсЕйАй“ предлага предварително изчислени прогнози за нарушения в сплайсинга („Сел“). Разликата е, че атласът съчетава същия широк обхват с подробности за различни тъкани и молекулярни процеси. Изследователят може да види не само дали даден вариант получава висока оценка, а и дали според модела той ще наруши сплайсинга в мозъчна тъкан или ще промени активността на ген в кръвта.

Първи изпитания, но не и независима проверка

В рамките на сътрудничество при представянето на атласа с консорциума ГРЕГоР към института „Броуд“ моделът е откроил вариант, разположен дълбоко в гена ДНМ1, който се свързва с епилептична енцефалопатия. Според прогнозата вариантът създава необичайно място за сплайсинг, активно в мозъка, и така може да промени получения белтък. Лабораторно изследване на сплайсинга е подкрепило прогнозирания ефект върху РНК, което е допринесло вариантът да бъде определен като вероятно патогенен („ДийпМайнд“). Опитът потвърждава прогнозата за сплайсинга, но сам по себе си не доказва, че този вариант причинява заболяване в мозъка на пациент.

Отделно екип на Университета в Ексетър е приложил прогнозите на атласа към пълни геномни данни на над 54 000 участници от британската Биобанка. Изследователите са установили повече връзки между варианти в областите за генен контрол и нивата на белтъци в кръвта, отколкото при използвания сравнителен анализ. В един участък от генома броят на възможните причинни варианти е бил сведен от 526 до четири („ДийпМайнд“).

Това стесняване помага да се подредят кандидатите за изследване. Дали четирите варианта действително предизвикват промените в белтъчните нива, трябва да се установи с допълнителни опити. И двете проучвания са част от сътрудничества с „ДийпМайнд“ при представянето на продукта, а не независими проверки след публикуването му.

Какво класира атласът и какво остава извън него

Изследователят от „ДийпМайнд“ Жига Авсец казва пред „Форчън“, че моделът се справя добре с варианти, засягащи сплайсинга и промоторите — областите около началото на гена, които управляват неговата активност. Той обаче може да пропуска други ефекти, особено в енхансерите, отдалечени участъци от ДНК, които също регулират гените, и „не бива да бъде приеман като универсална истина“ („Форчън“).

Деветте милиарда записа обхващат всяка възможна замяна на една буква спрямо една референтна версия на човешкия геном. Атласът не включва вмъквания и заличавания на генетичен материал, структурни пренареждания или взаимодействията между множество варианти в генома на отделен пациент („Нейчър“).

Техническото описание на атласа е публикувано като предварителна научна разработка и все още не е преминало рецензиране. Порталът е безплатен за академични цели, докато достъпът за компании ще се предлага през облачната платформа на „Гугъл“ на цени, които засега не са обявени („ДийпМайнд“).

Атласът дава на изследователите незабавен достъп до предварително изчислени прогнози и може да им помогне да изберат кой вариант да проверят първо. При редките заболявания пълното геномно секвениране често открива десетки възможни варианти в слабо проучени области. По-бързото им компютърно пресяване би могло да съкрати пътя до подходящия лабораторен опит.

Класациите на модела обаче трябва да бъдат потвърдени с лабораторни и клинични данни, преди да повлияят върху диагноза. „АлфаГеном“ предлага хипотези. Биолозите и лекарите трябва да установят дали те са верни.