Novartis разкри неуспехите, но не и числата

Понижаването на кръвен показател, който генетичните изследвания свързват със сърдечните заболявания, на теория би трябвало да предотвратява инфаркти. През септември Novartis установи, че тази хипотеза и резултатът от мащабно клинично изпитване могат да се разминават.

На 4 септември Novartis съобщи, че pelacarsen успешно е понижил целевия кръвен показател, но не е довел до статистически значимо намаление на комбинирания риск от инфаркт, инсулт, сърдечносъдова смърт и спешни коронарни процедури. В изпитването Lp(a)HORIZON са участвали 8 323 души (ClinicalTrials.gov). Дни по-рано компанията спря осем клинични изпитвания на клетъчната терапия rapcabtagene autoleucel, след като трима пациенти с автоимунни заболявания починали от едно и също възпалително усложнение. И в двата случая данните, без които резултатите не могат да бъдат разбрани, остават непубликувани.

Обещаваща генетична мишена без доказан клиничен резултат

Липопротеин(а), или Lp(a), е пренасяща холестерол частица, чиито нива се определят основно от наследствеността. За разлика от обичайния „лош“ холестерол, тя почти не се влияе от храненето, физическата активност или стандартните лекарства. Генетични изследвания върху големи групи хора установяват зависимост между нивото на Lp(a) и риска от коронарна болест: колкото по-високо е нивото, толкова по-голям е рискът. Така Lp(a) се превърна в един от най-добре потвърдените чрез генетични данни сърдечносъдови рискови фактори, за който все още няма одобрено лечение.

Pelacarsen е разработен така, че да ограничава производството на Lp(a) в черния дроб. В изпитване от фаза II с 286 участници лекарството понижило нивата му с до 80 % в зависимост от дозата. Логиката изглеждаше ясна: ако тази частица причинява заболяването, намаляването ѝ би трябвало да ограничи инфарктите и останалите усложнения.

Lp(a)HORIZON провери тази логика в голям мащаб. В изпитването са включени хора, които вече са преживели инфаркт или инсулт, или страдат от периферна артериална болест, и при които Lp(a) надхвърля висок предварително определен праг. Проучването е било планирано с голяма вероятност да открие очакваното от организаторите намаление на риска от около 20 %. По-малък ефект обаче е възможно да остане под прага на статистическата значимост.

В първоначалното съобщение се казва единствено, че основната цел на изпитването не е постигната. Липсват оценка за ефекта на лекарството, диапазонът на статистическата несигурност, броят на сърдечносъдовите събития и отделни данни за пациентите с най-високи нива на Lp(a). Ionis, която е разработила молекулата, посочи, че понижението на Lp(a) е било „съществено по-слабо“, отколкото в предишни изследвания, но не публикува конкретна стойност. Както отбелязват анализатори, формулировката „не е постигната“ може да означава както резултат непосредствено под статистическия праг, така и пълна липса на ефект.

Има няколко възможни обяснения защо понижаването на генетично свързан рисков фактор не е помогнало. Генетичният риск отразява натрупването на въздействие през целия живот, още преди развитието на болестта, докато в HORIZON са лекувани хора с вече увредени артерии. Генетичен анализ също показва, че за осезаемо намаляване на коронарния риск може да е необходимо много голямо понижение на Lp(a). Конкурентни лекарства на Amgen (olpasiran) и Lilly (lepodisiran) потискат показателя по-силно и вече се изследват за ефекта им върху реалните сърдечносъдови събития. Резултатът отслабва доверието в pelacarsen при тази схема и тази група пациенти. Бъдещето на цялата терапевтична идея обаче зависи от мащаба на неуспеха и от резултатите на следващите изпитвания.

Три смъртни случая без общ брой лекувани

Спирането на изпитванията на клетъчната терапия поставя друг проблем. Rapcabtagene autoleucel, или rap-cel, е КАР-Т терапия: имунни клетки на пациента се извличат, генетично се препрограмират да разпознават определен белтък върху В-клетките и след това се вливат обратно в организма. При автоимунните заболявания целта е да бъдат унищожени имунните клетки, които поддържат атаката срещу организма, за да може имунната система да се изгради отново.

Трима пациенти починали от IEC-HS, познато усложнение при КАР-Т терапиите, при което активираните имунни клетки предизвикват тежка възпалителна реакция, която сама се усилва. Липсва обаче най-важното число: колко пациенти общо са получили терапията. Без него никой извън Novartis не може да изчисли дела на смъртните случаи или да направи смислено сравнение с други КАР-Т продукти. Компанията не е съобщила нито общия брой лекувани пациенти, нито при кои заболявания, дози или производствени партиди са настъпили усложненията.

Допустимият риск при клетъчна терапия зависи от тежестта на заболяването, наличните алтернативи и очакваната полза. Тази преценка е съществено различна при напреднал рак, когато пациентите разполагат с малко други възможности.

Какво предстои

При pelacarsen пълният набор от данни, който Novartis обещава да представи на все още непосочен медицински конгрес, ще покаже дали резултатът е останал малко под целта, или терапията убедително се е провалила. При rap-cel анализът спрямо общия брой лекувани пациенти ще определи дали програмата може да бъде възобновена. И в двата случая необходимите за оценката числа съществуват. Засега компаниите просто не са ги публикували.