Ретатрутид намали теглото с 25%, без пряко сравнение

Хората без диабет, които веднъж седмично са си поставяли най-високата доза от експерименталното лекарство retatrutide на Eli Lilly, са свалили средно 25,0 % от началното си тегло за 80 седмици. При плацебо групата намалението е 3,9 %, според пълната статия за изпитването, публикувана на 29 септември в New England Journal of Medicine (статията в NEJM). Това е значителен ефект за лекарство, което все още се изпитва. По-рано тази година Lilly обяви за същото проучване и по-висок резултат.

Проучването TRIUMPH-1, спонсорирано от Lilly, разпределя на случаен принцип 2 339 възрастни за седмични инжекции с 4, 9 или 12 милиграма от лекарството или с плацебо (регистрация на изпитването). Всички участници са със затлъстяване или с наднормено тегло и поне едно свързано с теглото заболяване. Случайното разпределение прави групите сходни в началото, а плацебо групата показва как се променя теглото на участниците без активното лекарство. При по-ниските дози отслабването също е по-малко — закономерност, която подкрепя извода, че ефектът се дължи на лекарството.

Защо първото число на Lilly беше по-високо

На 21 май Lilly обяви резултат от 28,3 % при най-високата доза срещу 2,2 % при плацебо (съобщението на Lilly от май). И двете числа са основателни оценки от едни и същи данни, но отговарят на различни въпроси.

Числото на Lilly е моделирана оценка на хипотетичен сценарий: колко би отслабнала средно групата, ако всички участници бяха останали на разпределената им доза и не бяха използвали друго средство за отслабване. В публикацията основният резултат се изчислява за всички според първоначалното им разпределение, включително за хората, които са спрели инжекциите или са започнали друго лечение.

Пациентите понякога спират лечението, затова резултатът от 25,0 % описва цялата група, на която е назначено лекарството, а 28,3 % — моделиран вариант, при който всички продължават по схемата. Числото 25,0 % не е нито най-голямата загуба на тегло при отделен участник, нито резултат с изваден ефект на плацебото (HCPLive).

Три хормонални сигнала в една молекула

Хормоните могат да се мислят като ключове, а рецепторите по повърхността на клетките — като ключалки, в които те пасват. Когато правилният ключ се завърти, клетката реагира на сигнала. Retatrutide е една молекула, създадена да задейства три такива рецептора едновременно.

Два от рецепторите са за чревните хормони GLP-1 и GIP. Тялото ги отделя след хранене, а те помагат за контрола на кръвната захар. GLP-1 потиска и апетита. Третият рецептор е за глюкагон — хормон, който обикновено подтиква тялото да освобождава запасеното гориво (Cell Metabolism).

Идеята зад добавянето на глюкагон, основана на по-ранни лабораторни изследвания, е, че той може да накара тялото да използва повече от запасите си, докато другите два сигнала намаляват количеството храна, което хората приемат. TRIUMPH-1 не проверява тази идея: участниците получават само цялата молекула, без вариант, в който липсва сигналът на глюкагона. Затова приносът му към отслабването остава извод, основан на по-ранни изследвания.

Цената и липсващото сравнение

Страничните ефекти се засилват с увеличаването на дозата. В майското съобщение Lilly посочва гадене при 42,4 % от участниците на най-високата доза срещу 14,8 % при плацебо. Лечението е прекратено заради нежелани реакции от всякакъв вид при 11,3 % срещу 4,9 % (съобщението на Lilly от май). Компанията описва най-честите стомашни оплаквания като обикновено леки до умерени.

Изкушаващо е retatrutide да се сравни с tirzepatide и semaglutide — най-известните лекарства, които сега се предписват за отслабване. TRIUMPH-1 обаче го сравнява само с плацебо. Двете други лекарства са сравнени пряко в отделно изпитване, SURMOUNT-5 (публикацията за SURMOUNT-5). Участниците, продължителността и методите там се различават от тези в TRIUMPH-1, затова съпоставянето на резултатите би било подвеждащо.

TRIUMPH-1 измерва теглото само докато участниците продължават да си поставят инжекциите. След като участниците в продължението на по-ранно изпитване със semaglutide спират лечението, те възстановяват значителна част от теглото си (продължението на STEP 1). Това е основание да се проучи какво става при спиране на retatrutide, но не и прогноза за резултата. Изпитване с такъв размер не може надеждно да открие и редки странични ефекти.

Лекарството все още е в етап на изпитване. Lilly планира да подаде заявление за одобрение в САЩ през първото тримесечие на 2027 г. Това е план на компанията, а не дата, от която пациентите ще могат да го получат (Scientific American).

Това изпитване с плацебо показва, че retatrutide води до значително отслабване при хора без диабет. Дали превъзхожда лекарство, което лекарите вече могат да предписват, все още не е проверено. Преди да го определят като новия стандарт, трябва да видят пряко сравнение, проведено от Lilly, както и изпитване, което проследява какво става след спиране на инжекциите.