Cholesterin-Edit wird an 90 Patienten erprobt

Cholesterin wird gewöhnlich dauerhaft behandelt: mit einer Tablette täglich oder einer Spritze alle paar Wochen oder Monate. CTX310, eine experimentelle Gentherapie, soll dagegen mit einer einzigen Infusion auskommen. Bei den vier Teilnehmern, die die höchste Dosis erhielten, lag das LDL-Cholesterin ein Jahr später im Schnitt 52,5 Prozent niedriger (NEJM). LDL wird mit Ablagerungen in den Arterien in Verbindung gebracht. Gemessen wurden die Blutwerte einer kleinen frühen Studie; ob die Therapie Herzinfarkte verhindert, lässt sich daraus noch nicht ableiten.

Neu sind die Ergebnisse in dieser Woche nicht. CRISPR Therapeutics hatte die Ein-Jahres-Daten bereits im August vorgestellt (company update). Die Berichte Ende September, darunter eine Mitteilung der Cleveland Clinic, griffen diese Ergebnisse auf, ohne neue Daten hinzuzufügen (ScienceDaily, To Vima).

Ein Gen bremst den Fettabbau

Fette zirkulieren im Blut in kleinen Partikeln. Enzyme bauen diese ab, damit der Körper die Fette verwerten oder speichern kann. Die Leber bildet ein Protein namens ANGPTL3, das diese Enzyme hemmt. Ist weniger ANGPTL3 vorhanden, könnten die Enzyme aktiver sein und dadurch Triglyceride, eine weitere Blutfettart, sowie LDL senken (mechanism review).

Der Ansatz stützt sich auch auf Beobachtungen bei Menschen. Wer von Natur aus Genvarianten trägt, die ANGPTL3 ausschalten, hat tendenziell niedrigere Blutfettwerte und seltener eine koronare Herzkrankheit (Dewey and colleagues). Das ist ein starkes Indiz. Doch ein Leben ohne das Protein von Geburt an unterscheidet sich davon, wenn es erst im Erwachsenenalter nach Jahren mit hohem Cholesterin ausfällt.

CTX310 soll das Gen in der Leber ausschalten. Winzige Fettbläschen, sogenannte Lipidnanopartikel, bringen zwei Werkzeuge in die Leberzellen. Das eine ist eine Guide-RNA, eine kurze Sequenz, die zu einem Abschnitt des ANGPTL3-Gens passt, ähnlich einem Suchbegriff. Das andere enthält den Bauplan für Cas9, ein Enzym, das die DNA an der passenden Stelle schneiden soll (mechanism review).

Anschließend repariert die Zelle den Schnitt. Die Hoffnung ist, dass das reparierte Gen dann kein funktionsfähiges Protein mehr bildet. Die Studie hat diesen Schritt nicht direkt beobachtet, sondern gemessen, wie sich die Blutwerte veränderten.

Vier Patienten prägen das Ergebnis

CRISPR Therapeutics mit Sitz im schweizerischen Zug führte die erste Studie vor allem durch, um die Sicherheit zu prüfen (company update). Das Unternehmen behandelte 15 Erwachsene, deren Blutfettstörungen trotz verfügbarer Medikamente anhielten, mit schrittweise erhöhten Dosen (original trial). Eine Placebogruppe gab es nicht; alle wussten, dass sie die Therapie erhalten hatten.

Der Durchschnittswert nach einem Jahr verdeckt eine große Streuung. Bei den vier Teilnehmern mit der höchsten Dosis sank das LDL individuell um 24,4 bis 84,2 Prozent; das ANGPTL3-Protein ging im Schnitt um 78,6 Prozent zurück (HCPLive). Weil Protein und Blutfette gemeinsam sanken, scheint der vorgesehene Wirkweg reagiert zu haben (research commentary). Der Kardiologe Luke Laffin von der Cleveland Clinic warnte davor, den Mittelwert von vier Patienten bereits als belastbare Schätzung zu behandeln (Laffin interview).

Ein Eingriff, der bleiben soll

Im ursprünglichen Bericht wurden zwei schwerwiegende Ereignisse unter den 15 Teilnehmern festgehalten: ein Bandscheibenvorfall und ein plötzlicher Todesfall 179 Tage nach der niedrigsten Dosis. Nach Einschätzung der Prüfärzte standen beide Ereignisse nicht mit der Behandlung in Zusammenhang (original trial). Der verstorbene Teilnehmer litt an einer schweren erblichen Cholesterinerkrankung und war zuvor bereits am Herzen behandelt worden (TCTMD).

Mit 15 Teilnehmern lässt sich eine seltene Komplikation kaum erkennen; ein Jahr sagt wenig über mögliche Folgen nach Jahrzehnten aus. Bei dieser Therapie wiegt das besonders schwer: Eine Statinbehandlung lässt sich absetzen, während der Eingriff in die Leber-DNA länger bestehen soll als die Partikel, die ihn dorthin gebracht haben. Die Prüfärzte wollen die Teilnehmer 15 Jahre lang beobachten (Cleveland Clinic via ScienceDaily).

Auch die nächste Studie richtet sich an Patienten, deren Erkrankung schwer zu behandeln ist. Geplant ist eine Studie ohne Vergleichsgruppe: Alle Teilnehmer erhalten die Therapie. Sie soll etwa 90 Erwachsene aufnehmen; der Abschluss des primären Studienzeitraums wird für Juni 2027 erwartet (ClinicalTrials.gov).

Bei den vier Teilnehmern mit der höchsten Dosis hielt eine einzige Infusion das LDL ein Jahr lang niedriger. Ob die Behandlung Herzinfarkte verhindert, kann die Studie nicht zeigen. Das müssen größere Studien klären; sie müssen auch zeigen, ob der Eingriff so lange sicher bleibt, wie die Genveränderung besteht.