DeepMind kartiert neun Milliarden DNA-Varianten

Das menschliche Erbgut umfasst rund drei Milliarden Positionen, an denen jeweils einer von vier DNA-Bausteinen steht. Wird ein solcher Baustein durch einen der drei anderen ersetzt, entsteht eine mögliche genetische Variante. Rechnerisch ergeben sich daraus neun Milliarden einzelne Veränderungen. Googles KI-Tochter DeepMind hat ihr Modell AlphaGenome nun auf jede davon angewandt. Die am 8. September unter dem Namen AlphaGenome Atlas veröffentlichten Ergebnisse bilden eine durchsuchbare Datenbank mit einem Umfang von einem Petabyte, die der nichtkommerziellen Forschung kostenlos zur Verfügung steht (DeepMind; Nature).

Der wissenschaftliche Wert liegt dabei weniger in der schieren Zahl der Varianten als in den Informationen, die für jede einzelne hinterlegt sind.

Ein vorbereitetes Nachschlagewerk für jede Substitution

Für jede der neun Milliarden Veränderungen analysiert AlphaGenome bis zu eine Million umliegende DNA-Bausteine. Das Modell prognostiziert anschließend mögliche Auswirkungen auf verschiedene molekulare Prozesse: die Genaktivität, das RNA-Spleißen, bei dem Zellen eine RNA-Kopie zuschneiden und neu zusammensetzen, die Bindung von Proteinen sowie die Chromatinstruktur, also die räumliche Verpackung der DNA. Berücksichtigt werden unterschiedliche Gewebe- und Zelltypen. Ein Eintrag enthält im Durchschnitt rund 27.000 Einzelprognosen aus elf Kategorien (Nature; IEEE Spectrum).

Damit wird Atlas zu einem vorberechneten Nachschlagewerk. Bislang mussten Forscher, die eine bestimmte Variante mit AlphaGenome untersuchen wollten, das Modell selbst ausführen und dafür entsprechende Rechenleistung vorhalten. DeepMind hat diesen Aufwand nun vorweggenommen. Auch Labore ohne spezialisierte technische Infrastruktur können mögliche Varianten über ein Internetportal abfragen (DeepMind).

Zusätzlich zu den Einzelprognosen hat DeepMind den sogenannten AVI-Wert eingeführt. Er verbindet die AlphaGenome-Bewertung von Regionen, welche die Genaktivität steuern, mit den Proteinprognosen des Modells AlphaMissense und verdichtet beide zu einer Rangfolge. Außerdem weist das System aus, welche Modellergebnisse und Sequenzmerkmale den jeweiligen Wert bestimmt haben. Eine solche Zuordnung erklärt noch keinen biologischen Mechanismus, kann Forschern aber zeigen, an welcher Stelle sich weitere Untersuchungen lohnen dürften (DeepMind).

Genomweite Bewertungssysteme gibt es bereits. CADD erstellt seit Jahren Ranglisten für sämtliche möglichen Veränderungen einzelner DNA-Bausteine (CADD-Studie). SpliceAI bietet vorberechnete Prognosen darüber, ob eine Variante den Spleißvorgang stören könnte (Cell). Atlas verbindet diese flächendeckende Erfassung jedoch mit gewebespezifischen Aussagen zu mehreren molekularen Prozessen. Forscher sehen somit nicht nur, ob das Modell eine Variante für relevant hält, sondern auch, ob es etwa eine Veränderung des Spleißens im Gehirn oder der Genaktivität im Blut erwartet.

Erste Tests, aber noch keine unabhängige Bestätigung

Im Rahmen einer Zusammenarbeit zur Markteinführung mit dem GREGoR-Konsortium des Broad Institute stufte Atlas eine tief im Gen DNM1 liegende Variante als auffällig ein. Veränderungen dieses Gens werden mit epileptischer Enzephalopathie in Verbindung gebracht. Das Modell sagte voraus, die Variante erzeuge eine ungewöhnliche, im Gehirn aktive Spleißstelle und könne dadurch das entstehende Protein verändern. Ein Labortest zum RNA-Spleißen stützte diese Prognose und trug zur Einstufung der Variante als wahrscheinlich krankheitsauslösend bei (DeepMind).

Bestätigt wurde damit allerdings nur der vorhergesagte Effekt auf die RNA-Verarbeitung. Der Versuch allein belegt nicht, dass die betreffende Variante im Gehirn eines Patienten tatsächlich die Erkrankung verursacht.

Unabhängig davon wandte eine Forschungsgruppe der Universität Exeter Atlas auf vollständige Genomdaten von mehr als 54.000 Teilnehmern der UK Biobank an. Nach Angaben des Teams fand die Analyse mehr Zusammenhänge zwischen Varianten in genregulierenden Regionen und der Konzentration von Proteinen im Blut als ein Vergleichsverfahren. In einer bestimmten Genomregion ließ sich die Zahl der infrage kommenden Varianten demnach von 526 auf vier verringern (DeepMind).

Eine solche Eingrenzung ist vor allem eine Priorisierung für weitere Experimente. Ob die vier ausgewählten Varianten die gemessenen Proteinveränderungen tatsächlich verursachen, muss erst geprüft werden. Zudem entstanden beide Untersuchungen in Kooperation mit DeepMind zur Einführung des Atlas; unabhängige Validierungen nach der Veröffentlichung stehen noch aus.

Was Atlas bewertet – und was nicht erfasst wird

Der DeepMind-Forscher Žiga Avsec sagte dem Magazin Fortune, das Modell liefere bei Varianten mit Auswirkungen auf das Spleißen und auf Promotoren gute Ergebnisse. Promotoren sind DNA-Abschnitte nahe dem Anfang eines Gens, die dessen Aktivität mitsteuern. Andere Effekte könne AlphaGenome jedoch übersehen, insbesondere Veränderungen an sogenannten Enhancern. Diese weiter entfernten DNA-Abschnitte greifen ebenfalls in die Genregulation ein. Atlas dürfe daher „nicht als universelle Wahrheit betrachtet werden“ (Fortune).

Die neun Milliarden Einträge decken jede mögliche Substitution eines einzelnen DNA-Bausteins in einer bestimmten Referenzversion des menschlichen Genoms ab. Nicht berücksichtigt werden eingefügte oder entfernte DNA-Abschnitte, größere strukturelle Umlagerungen und das Zusammenspiel mehrerer Varianten im individuellen Erbgut eines Patienten (Nature).

Auch der wissenschaftliche Status ist vorläufig: Die technische Beschreibung des Atlas liegt bislang nur als Vorabveröffentlichung vor und hat noch kein Begutachtungsverfahren durch unabhängige Fachleute durchlaufen. Für die akademische Nutzung ist das Portal kostenlos. Unternehmen sollen über Google Cloud Zugang erhalten; Preise hat Google bislang nicht genannt (DeepMind).

Atlas verschafft Forschern unmittelbaren Zugang zu vorberechneten Prognosen und kann ihnen helfen, die nächste experimentell zu prüfende Variante auszuwählen. Gerade bei seltenen Erkrankungen liefert eine Genomsequenzierung häufig Dutzende Kandidaten in biologisch kaum verstandenen Regionen. Eine schnellere rechnerische Vorauswahl könnte hier den Weg zum passenden Laborexperiment verkürzen.

Für eine Diagnose reichen solche Ranglisten jedoch nicht aus. Bevor sie klinische Entscheidungen verändern können, müssen die Prognosen im Labor und am Patienten bestätigt werden. Das Modell stellt Hypothesen bereit; Biologen und Ärzte müssen prüfen, ob sie stimmen.