Retatrutid senkt Gewicht um 25%; Vergleich fehlt

Bei einem noch nicht zugelassenen Abnehmpräparat zeigt eine Placebo-Studie zunächst, wie stark es unter Studienbedingungen wirkt. Ob es bereits verfügbaren Mitteln überlegen ist, lässt sich daraus nicht ableiten. Die vollständigen Ergebnisse der von Eli Lilly finanzierten Studie zu Retatrutid erschienen am 29. September im New England Journal of Medicine (NEJM paper): Menschen ohne Diabetes, die 80 Wochen lang einmal wöchentlich die höchste Dosis injizierten, verloren durchschnittlich 25,0 Prozent ihres Ausgangsgewichts. In der Placebogruppe waren es 3,9 Prozent. Für ein Medikament, das noch erprobt wird, ist das ein großer Effekt. Zugleich liegt der Wert unter einer höheren Zahl, die Lilly Anfang des Jahres aus derselben Studie bekanntgab.

Die Studie TRIUMPH-1 teilte 2.339 Erwachsene nach dem Zufallsprinzip einer wöchentlichen Injektion mit 4, 9 oder 12 Milligramm Retatrutid oder einer Scheinbehandlung zu (Studienregister). Alle hatten Adipositas oder waren übergewichtig und litten an mindestens einer gewichtsbedingten Erkrankung. Durch die Zufallszuteilung waren die Gruppen zu Beginn vergleichbar; die Placebogruppe zeigt, wie sich das Gewicht unter den Studienbedingungen auch ohne Wirkstoff verändert. Dass niedrigere Dosen zu geringeren Gewichtsverlusten führten, stützt zusätzlich den Schluss, dass Retatrutid dafür verantwortlich ist.

Warum Lillys erste Zahl höher lag

Am 21. Mai hatte Lilly für die höchste Dosis einen Gewichtsverlust von 28,3 Prozent gemeldet, gegenüber 2,2 Prozent unter Placebo (Lilly-Mitteilung vom Mai). Beide Werte sind zulässige Schätzungen auf Grundlage derselben Daten, beantworten aber unterschiedliche Fragen.

Lillys Zahl beruht auf einer modellierten Annahme: Sie schätzt den durchschnittlichen Gewichtsverlust unter der Voraussetzung, dass alle Teilnehmer ihre zugeteilte Dosis weiter injiziert und keine weitere Behandlung zur Gewichtsabnahme begonnen hätten. Der Hauptwert im Fachaufsatz bezieht sich dagegen auf alle Teilnehmer entsprechend ihrer ursprünglichen Zuteilung. Er umfasst also auch Menschen, die die Injektionen abbrachen oder eine weitere Behandlung aufnahmen.

Menschen brechen eine Behandlung tatsächlich manchmal ab. Die 25,0 Prozent beschreiben deshalb den Durchschnitt der ursprünglich der Wirkstoffgruppe zugeteilten Teilnehmer, die 28,3 Prozent eine modellierte Gruppe, in der alle die Behandlung fortsetzen. Die 25,0 Prozent sind weder der höchste Gewichtsverlust eines einzelnen Teilnehmers noch ein Wert, von dem der Placeboeffekt abgezogen wurde (HCPLive).

Drei Hormonsignale in einem Molekül

Hormone binden an Rezeptoren auf Zelloberflächen und lösen dort Reaktionen aus. Retatrutid ist ein einzelnes Molekül, das drei verschiedene Rezeptortypen gleichzeitig aktiviert.

Zwei dieser Rezeptoren gehören zu den Darmhormonen GLP-1 und GIP, die der Körper nach dem Essen ausschüttet und die den Blutzucker mitregulieren. GLP-1 dämpft außerdem den Appetit. Der dritte Rezeptor gehört zum Hormon Glukagon, das dem Körper normalerweise signalisiert, gespeicherte Energie freizusetzen (Cell Metabolism).

Die Idee, Glukagon hinzuzunehmen, stammt aus früheren Laborarbeiten: Das Signal könnte den Körper dazu bringen, mehr seiner Energiereserven zu nutzen, während die beiden anderen Signale die Nahrungsaufnahme senken. TRIUMPH-1 hat diesen Mechanismus nicht gesondert geprüft. Alle Teilnehmer erhielten das vollständige Molekül; eine Variante ohne Glukagonsignal gab es nicht. Welchen Anteil Glukagon am Gewichtsverlust hat, bleibt daher eine Schlussfolgerung aus früheren Arbeiten.

Nebenwirkungen und der noch fehlende Vergleich

Die Nebenwirkungen nahmen mit der Dosis zu. Lilly zufolge litten in der höchsten Dosisgruppe 42,4 Prozent der Teilnehmer an Übelkeit, gegenüber 14,8 Prozent unter Placebo. Wegen unerwünschter Ereignisse jeglicher Art brachen 11,3 Prozent die Behandlung ab, in der Placebogruppe waren es 4,9 Prozent (Lilly-Mitteilung vom Mai). Nach Darstellung des Unternehmens seien die häufigsten Magenbeschwerden meist leicht bis mittelschwer gewesen.

Ein Vergleich mit Tirzepatid und Semaglutid, den bekanntesten derzeit zur Gewichtsabnahme verschriebenen Medikamenten, liegt nahe. TRIUMPH-1 verglich Retatrutid jedoch nur mit Placebo. Tirzepatid und Semaglutid wurden in einer separaten Studie, SURMOUNT-5, direkt miteinander verglichen (SURMOUNT-5 paper). Da sich Teilnehmer, Dauer und Methoden von denen in TRIUMPH-1 unterscheiden, wäre ein Vergleich der Ergebnisse irreführend.

TRIUMPH-1 erfasste das Gewicht nur, solange die Teilnehmer weiter injizierten. In der Verlängerung einer früheren Semaglutid-Studie nahmen Teilnehmer nach dem Absetzen erheblich an Gewicht zu (STEP-1-Verlängerungsstudie). Das spricht dafür, auch bei Retatrutid den Gewichtsverlauf nach dem Absetzen zu untersuchen, erlaubt aber keine Vorhersage. Eine Studie dieser Größe kann seltene Nebenwirkungen zudem nicht zuverlässig erkennen.

Retatrutid wird noch erprobt. Lilly zufolge wolle das Unternehmen im ersten Quartal 2027 in den USA die Zulassung beantragen. Das ist ein Unternehmensplan, kein Termin, ab dem Patienten das Mittel erhalten können (Scientific American).

Diese placebokontrollierte Studie zeigt, dass Retatrutid bei Menschen ohne Diabetes zu erheblichem Gewichtsverlust führt. Ob es besser wirkt als ein Medikament, das Ärzte bereits verschreiben können, ist noch offen. Wer es schon als neuen Maßstab bezeichnet, sollte zunächst einen direkten Vergleich und eine Studie zum Gewichtsverlauf nach dem Absetzen abwarten.