284 donantes revelan cómo envejece el cerebro

La región del cerebro situada detrás de la frente, que ayuda a planificar, sopesar opciones y retener un número de teléfono, no envejece de forma lineal. Sus células cambian mucho durante los primeros años, se estabilizan en la edad adulta y vuelven a cambiar más adelante, según uno de los nueve estudios coordinados por un consorcio internacional dirigido por investigadores de Mount Sinai. Esa trayectoria ofrece a los científicos una referencia de cómo es el envejecimiento normal, tipo celular por tipo celular, para distinguir qué añade la enfermedad.

Imaginemos a una investigadora que analiza tejido cerebral de una persona que murió con demencia a edad avanzada. Detecta una actividad inusual en las células inmunitarias del cerebro. ¿Se debe a la enfermedad o es simplemente el comportamiento habitual de esas células en un cerebro envejecido? Sin una referencia saludable para esa edad, no puede saberlo.

La lista de tareas de una célula

Todas las células contienen el mismo recetario genético, pero en cada momento solo copian las instrucciones que están utilizando. Esas copias de trabajo son el ARN. Contarlas permite obtener una instantánea de la actividad de la célula cuando se tomó la muestra de tejido. Es un indicio de actividad, no una observación directa de las proteínas y los circuitos que esas instrucciones acabarán formando.

Los métodos anteriores leían el ARN de un fragmento entero de tejido de una vez, como intentar distinguir los ingredientes de una macedonia después de triturarla. Un cambio limitado a la microglía, las células inmunitarias residentes del cerebro, podía quedar oculto bajo la señal mucho mayor de las neuronas. La técnica empleada aquí, la secuenciación de ARN de núcleo único, mantiene separadas las células. Los investigadores extraen el núcleo de cada una, que sobrevive a la congelación, y leen su ARN por separado.

Al comparar muchas de estas instantáneas, pueden clasificar las células por tipo: neuronas, células de soporte llamadas glía, células inmunitarias y células de los vasos sanguíneos. Después pueden estudiar en qué se diferencia cada tipo entre cerebros jóvenes y mayores. El tipo celular domina el panorama: según The Transmitter, explicó el 50,5% de la variación medida en la actividad génica.

Tres etapas, no una edad

Los donantes más jóvenes presentan las mayores diferencias. Los patrones de ARN apuntan a la producción de células gliales, la remodelación de las sinapsis —las conexiones entre neuronas— y la eliminación de células mediante muerte programada, explicó a El Mundo Juan Lerma, neurocientífico del CSIC. Esos procesos son una interpretación de los genes que están activos, no algo que se haya observado directamente.

El estudio analizó muestras de 284 donantes neurotípicos, desde la lactancia hasta los 97 años, y encontró que las proporciones de la mayoría de las subclases neuronales y gliales se estabilizan hacia los 24 años, con algunas excepciones (Nature). La Vanguardia convirtió el resultado en un titular según el cual el cerebro humano no termina de madurar hasta los 24 años. El hallazgo real es más acotado: al reunir muestras de distintas personas fallecidas a diferentes edades, describe una tendencia poblacional en una región del cerebro, no fija una fecha para cada individuo ni significa que el aprendizaje se detenga.

A partir de los 60 o 65 años, las diferencias reaparecen, concentradas en las células gliales e inmunitarias en vez de extenderse por toda la corteza (The Transmitter). Medios españoles relacionaron la actividad de los primeros años con genes asociados a la esquizofrenia y el trastorno bipolar, y la actividad glial tardía con genes vinculados al alzhéimer (El Imparcial). Es una coincidencia temporal entre conjuntos de genes y etapas de la vida; no demuestra que ninguno de esos patrones cause una enfermedad.

Dónde acaba el envejecimiento y empieza la enfermedad

El mapa de la vida adquiere más utilidad al compararlo con su estudio complementario, de mayor tamaño. Un atlas transversal a distintas enfermedades de la misma colección analiza más de 6,3 millones de núcleos celulares de 1.494 donantes, entre ellos personas con alzhéimer, párkinson, esquizofrenia y trastorno bipolar (Nature). El número de núcleos no equivale al de personas, y las curvas de edad proceden solo de los donantes sanos. El atlas describe programas de actividad compartidos por algunas enfermedades y otros propios de una sola.

Volvamos a la investigadora con la muestra de una persona con demencia. Ahora puede comparar la señal de sus células inmunitarias con el aspecto habitual de esas células en cerebros sanos de edad similar. Si la señal coincide, probablemente refleja el envejecimiento normal; si se aparta de esa pauta, merece estudiarse como posible indicio de enfermedad.

Eso es lo que aporta este trabajo: una referencia para distinguir las señales asociadas a una enfermedad del envejecimiento normal en esta región de la corteza. Es una herramienta de investigación, no una prueba diagnóstica ni un tratamiento. Los experimentos de laboratorio y los estudios clínicos deberán determinar cuáles de esas señales candidatas contribuyen realmente a los síntomas.