CTX310 afronta un ensayo con 90 pacientes

El tratamiento del colesterol suele exigir una pauta continuada: una pastilla al día o una inyección cada pocas semanas o meses. CTX310, una terapia experimental de edición genética, se administra en una sola infusión. En las cuatro personas que recibieron la dosis más alta, el colesterol LDL, asociado a la obstrucción de las arterias, era de media un 52,5% más bajo un año después (NEJM). Son mediciones en sangre de un ensayo inicial con muy pocos participantes; todavía no dicen nada sobre los infartos.

El resultado no es nuevo: CRISPR Therapeutics presentó los datos al cabo de un año en agosto (actualización de la empresa). Las noticias de finales de septiembre, incluida una nota de Cleveland Clinic, volvieron sobre ese hallazgo sin añadir otro (ScienceDaily, To Vima).

Un gen que frena la eliminación

La sangre transporta grasas en partículas pequeñas. Las enzimas las descomponen para que el organismo pueda usar o almacenar esa grasa. El hígado produce una proteína llamada ANGPTL3 que frena esas enzimas. Si hay menos ANGPTL3, la descomposición debería acelerarse y reducir los triglicéridos —otro tipo de grasa en sangre— y el colesterol LDL (revisión del mecanismo).

La idea surgió del estudio de personas, no solo de animales de laboratorio. Quienes tienen de forma natural variantes genéticas que inutilizan ANGPTL3 suelen presentar menos grasas en sangre y menos enfermedad coronaria (Dewey y sus colaboradores). Es una pista sólida. Aun así, nacer sin esa proteína no equivale a perderla en la edad adulta, tras años con el colesterol alto.

CTX310 está diseñada para desactivar ese gen en el hígado. Unas pequeñas burbujas de grasa, llamadas nanopartículas lipídicas, llevan dos herramientas a las células hepáticas. Una es un ARN guía, una secuencia corta creada para coincidir con un tramo del gen ANGPTL3, algo parecido a una búsqueda. La otra contiene las instrucciones para fabricar Cas9, una enzima que debe cortar el ADN en el punto indicado por la guía (revisión del mecanismo).

Después, la célula repara el corte. La esperanza es que el gen reparado deje de producir una proteína funcional. El ensayo no observó directamente ese proceso: midió sus efectos en la sangre.

Cuatro pacientes concentran la atención

CRISPR Therapeutics, con sede en Zug (Suiza), llevó a cabo el primer ensayo principalmente para comprobar la seguridad (actualización de la empresa). Administró dosis cada vez mayores a 15 adultos cuyos trastornos de las grasas en sangre persistían pese a los tratamientos disponibles (ensayo original). No hubo grupo placebo y todos sabían qué tratamiento habían recibido.

La media al cabo de un año oculta diferencias amplias. Entre las cuatro personas que recibieron la dosis más alta, el colesterol LDL bajó entre un 24,4% y un 84,2%; la proteína ANGPTL3 descendió una media del 78,6% (HCPLive). Como la proteína cayó a la vez que las grasas, la vía biológica prevista parece haber respondido (comentario de investigación). Luke Laffin, cardiólogo de Cleveland Clinic, advirtió de que una media calculada a partir de cuatro personas no permite dar la cifra por fiable (entrevista a Laffin).

Una edición concebida para durar

El informe inicial registró dos acontecimientos graves entre los 15 participantes. Uno fue una hernia discal; el otro, una muerte súbita 179 días después de administrar la dosis más baja. Los investigadores consideraron que ninguno estaba relacionado con el tratamiento (ensayo original). La persona fallecida padecía una enfermedad hereditaria grave relacionada con el colesterol y se había sometido antes a intervenciones cardíacas (TCTMD).

Quince personas no bastan para detectar una complicación infrecuente, y un año de seguimiento dice poco sobre varias décadas. El horizonte temporal importa especialmente en este caso: una estatina se puede dejar de tomar, mientras que la edición del ADN del hígado está concebida para durar más que las partículas que la transportan. Los investigadores prevén seguir a los participantes durante 15 años (Cleveland Clinic, vía ScienceDaily).

El próximo estudio mantiene el foco en pacientes difíciles de tratar. Será un ensayo sin grupo de control: todas las personas participantes recibirán la terapia. Se prevé incluir a unos 90 adultos cuyos trastornos no responden a los tratamientos disponibles. La recogida de datos para el objetivo principal debería concluir en junio de 2027 (ClinicalTrials.gov).

En los cuatro participantes que recibieron la dosis más alta, una sola infusión mantuvo el colesterol LDL en niveles más bajos durante un año. El ensayo no permite saber si eso previene los infartos. Demostrar que los previene y que la edición permanente es segura durante todo el tiempo que persista corresponde ahora a CRISPR Therapeutics y a sus investigadores, en ensayos de mayor tamaño.