DeepMind cartografía 9.000 millones de mutaciones

El genoma humano contiene unos 3.000 millones de posiciones, cada una ocupada por una de las cuatro letras del ADN. Si se sustituye cualquiera de ellas por una de las otras tres, se obtiene una variante hipotética: en total, 9.000 millones de posibles cambios de una sola letra. Google DeepMind ha analizado todos ellos con su modelo AlphaGenome y publicó los resultados el 8 de septiembre bajo el nombre de AlphaGenome Atlas, una base de datos consultable de un petabyte que reúne predicciones del modelo y ofrece acceso gratuito para la investigación no comercial (DeepMind; Nature).

La operación matemática es sencilla. El valor de Atlas reside en la información que contiene cada entrada.

Un libro de consulta para cada sustitución

AlphaGenome examina hasta un millón de letras de ADN alrededor de cada uno de esos 9.000 millones de cambios y predice sus posibles efectos sobre distintos procesos moleculares: la actividad de los genes, el empalme del ARN —el modo en que las células cortan y unen una copia de ARN antes de utilizarla—, los patrones de unión de las proteínas y la estructura de la cromatina, que determina hasta qué punto está compactado el ADN. Las estimaciones abarcan diferentes tejidos y tipos celulares. Cada variante reúne, de media, unas 27.000 predicciones, distribuidas en 11 categorías (Nature; IEEE Spectrum).

Atlas funciona como una obra de referencia preparada de antemano. Hasta ahora, el investigador que quería estudiar una variante concreta debía ejecutar el modelo por su cuenta; DeepMind ha asumido por adelantado ese coste informático, de modo que un laboratorio sin infraestructura especializada puede consultar cualquier variante candidata a través de un portal web (DeepMind).

Junto con las predicciones, DeepMind ha presentado la puntuación AVI, que combina las estimaciones de AlphaGenome sobre las regiones que regulan los genes con las evaluaciones de AlphaMissense acerca de sus efectos sobre las proteínas. El resultado es una clasificación única acompañada de atribuciones, es decir, una explicación interna de qué resultados y características de la secuencia han pesado en la puntuación. No describe el mecanismo biológico, pero orienta al investigador sobre dónde buscar (DeepMind).

La clasificación de variantes a escala de todo el genoma no es nueva. CADD ofrece desde hace años puntuaciones para todos los cambios posibles de una sola letra (artículo sobre CADD), mientras que SpliceAI proporciona predicciones precalculadas sobre alteraciones del empalme (Cell). Atlas combina esa amplitud con información específica para cada tejido y sobre varios procesos moleculares. Así, además de saber que una variante ocupa una posición elevada, se puede comprobar si el modelo prevé que afecte al empalme en el tejido cerebral o que modifique la expresión de un gen en la sangre.

Primeras pruebas, aún sin validación independiente

En una colaboración vinculada al lanzamiento con el consorcio GREGoR del Broad Institute, Atlas señaló una variante situada en una región profunda del gen DNM1, asociado a la encefalopatía epiléptica. El modelo predijo que crearía un punto de empalme anómalo activo en el cerebro, con la posibilidad de alterar la proteína resultante. Un ensayo de laboratorio respaldó el efecto previsto sobre el ARN, lo que contribuyó a clasificar la variante como probablemente patógena (DeepMind). La prueba confirmó la predicción sobre el empalme, pero no demostró por sí sola que la variante causara la enfermedad en el cerebro de un paciente.

Por otra parte, un equipo de la Universidad de Exeter aplicó las predicciones de Atlas a datos del genoma completo de más de 54.000 participantes del Biobanco del Reino Unido. Los investigadores encontraron más asociaciones entre variantes de las regiones reguladoras de los genes y los niveles de proteínas en la sangre que con un análisis comparativo; en una región del genoma, además, redujeron la lista de candidatos de 526 variantes a cuatro (DeepMind). Esa reducción permite decidir qué variantes conviene estudiar primero, aunque todavía deberá comprobarse si esas cuatro son las responsables de los cambios en las proteínas. Ambos trabajos se realizaron con DeepMind como parte del lanzamiento, por lo que no constituyen validaciones independientes posteriores a la publicación.

Qué clasifica Atlas y qué queda fuera

El investigador de DeepMind Žiga Avsec explicó a Fortune que el modelo ofrece buenos resultados con las variantes que afectan al empalme y a los promotores —las regiones próximas al inicio de un gen que ayudan a regular su actividad—, pero puede pasar por alto otros efectos, en particular los relacionados con los potenciadores, segmentos distantes de ADN que también intervienen en la regulación genética. Por ello, advirtió de que «no debe considerarse una verdad universal» (Fortune). Las 9.000 millones de entradas recogen todas las sustituciones posibles de una sola letra sobre un genoma humano de referencia, pero excluyen inserciones, eliminaciones, reordenamientos estructurales y las interacciones entre las múltiples variantes presentes en el genoma de cada paciente (Nature).

La descripción técnica de Atlas se ha publicado como prepublicación y todavía no ha pasado una revisión por pares. El portal es gratuito para uso académico, mientras que el acceso comercial se ofrecerá a través de Google Cloud con un precio aún no anunciado (DeepMind).

Atlas permite consultar de inmediato predicciones precalculadas que pueden ayudar a elegir la siguiente variante que se someterá a prueba. En la investigación de enfermedades raras, donde la secuenciación del genoma suele revelar decenas de candidatas en regiones poco conocidas, una selección informática más rápida podría acortar el camino hasta el experimento de laboratorio adecuado. Antes de que una de estas clasificaciones modifique un diagnóstico, seguirá siendo necesario validarla en el laboratorio y en la práctica clínica: el modelo plantea hipótesis que después deben comprobar biólogos y médicos.