Ensembl abre nueve mil millones de predicciones

El genoma humano de referencia es una copia estándar de nuestros cerca de tres mil millones de posiciones de ADN, cada una ocupada por una de cuatro letras químicas. Si se sustituye cualquiera de ellas por una de las otras tres, se obtiene una mutación hipotética. El modelo AlphaGenome de Google DeepMind hizo precisamente ese cálculo para todas las sustituciones posibles de una sola letra y generó unos nueve mil millones de registros, cada uno con una media aproximada de 27.000 predicciones moleculares en distintos tejidos y tipos celulares (DeepMind). El Atlas resultante incluye además más de 100 millones de pequeñas inserciones y deleciones ya recogidas en bases de datos poblacionales (prepublicación del Atlas).

Ninguno de estos registros procede de mediciones experimentales: recogen lo que el modelo predice que cambiaría si se produjera cada sustitución. La cuestión es si esas predicciones ayudan a los investigadores a localizar variantes relevantes.

Una variante oculta y una pista específica del cerebro

El caso más concreto es el de una persona con encefalopatía epiléptica grave cuya secuenciación genética no había permitido identificar la causa. Investigadores del Broad Institute, en colaboración con GREGoR Consortium y el equipo de AlphaGenome, utilizaron la puntuación resumida del Atlas, denominada AVI (AlphaGenome Variant Impact), para volver a ordenar por relevancia las variantes del paciente. El sistema destacó una alteración situada en una zona profunda de un intrón del gen DNM1 (Fortune). Un intrón es un fragmento de ADN que se elimina antes de que las instrucciones de un gen se traduzcan en una proteína. Estas regiones rara vez se examinan y el análisis previo del ARN en sangre no había sido concluyente porque DNM1 apenas tiene actividad en las células sanguíneas.

Otro análisis de atribución calculó que el 69% de la señal AVI procedía de los efectos previstos sobre el empalme, el proceso mediante el cual las células cortan y unen el ARN antes de fabricar proteínas. Según el modelo, la variante crearía un punto de empalme anómalo en una versión del gen específica del cerebro, lo que añadiría 13 aminoácidos a la proteína resultante (Fortune; DeepMind). Un ensayo de laboratorio reprodujo la alteración prevista y la variante se reclasificó como probablemente patógena, una categoría formal que tiene en cuenta los antecedentes familiares, el patrón de herencia y los datos funcionales (prepublicación del Atlas).

La secuencia permite entender el alcance real de la herramienta. La puntuación situó la variante entre las prioritarias; el análisis de atribución orientó a los investigadores hacia un ensayo de empalme, y este confirmó la alteración prevista. El modelo no diagnosticó al paciente por sí solo y el artículo publicado tampoco detalla todos los pasos seguidos para reclasificar la variante (Nature).

Cómo se compara y qué viene ahora

La prepublicación del Atlas recoge pruebas retrospectivas con casos de enfermedades raras ya resueltos por GREGoR Consortium. AVI situó la variante causal conocida entre las 50 primeras candidatas de cada paciente en el 29,5% de los casos, frente al 12,5% obtenido por CADD, la herramienta de puntuación para todo el genoma utilizada desde hace años (prepublicación del Atlas). La mayor ventaja se observó en las regiones no codificantes, que constituyen la inmensa mayoría del genoma y quedan fuera de las secuencias que contienen las instrucciones para fabricar proteínas, donde la interpretación ha sido tradicionalmente más difícil. El investigador de DeepMind Žiga Avsec ha reconocido que el rendimiento es menor con algunos efectos de los potenciadores, fragmentos distantes de ADN que regulan genes desde otras zonas del genoma (Fortune).

Se trata de comparaciones de clasificación realizadas sobre casos seleccionados y ya resueltos, elaboradas con la participación de colaboradores de DeepMind y difundidas en una prepublicación. Encontrar retrospectivamente una respuesta conocida plantea un reto distinto al de aumentar el número de diagnósticos entre pacientes cuyos casos siguen sin resolverse.

El 9 de septiembre, EMBL-EBI, el centro público europeo de bioinformática, anunció que la puntuación AVI ya está disponible a través de Ensembl Variant Effect Predictor (VEP), el sistema de anotación que emplean los investigadores para convertir datos genéticos sin procesar en resultados interpretables (EMBL-EBI). VEP ya forma parte de los procesos de análisis de laboratorios clínicos y de investigación. La incorporación de AVI permite obtener su puntuación junto con las consecuencias para los genes y las frecuencias poblacionales en una misma operación por lotes, sin tener que recurrir a un portal independiente de Google. VEP facilita el acceso a la puntuación, pero no avala su precisión clínica. DeepMind advierte de que AlphaGenome no ha sido validado ni autorizado para uso clínico (DeepMind).

En el caso descrito de DNM1, AlphaGenome permitió dar prioridad a una variante que había pasado inadvertida y formuló una hipótesis sobre el empalme que pudo comprobarse en el laboratorio. Saber si este procedimiento aumenta los diagnósticos a gran escala exigirá estudios prospectivos de grupos independientes, centrados en casos aún sin resolver y no en respuestas históricas ya conocidas.