Novartis oculta las cifras de sus reveses

Reducir un marcador sanguíneo que los estudios genéticos relacionan con las enfermedades cardiovasculares debería, en teoría, prevenir los infartos. En septiembre, Novartis comprobó que la teoría y los resultados de un gran ensayo clínico pueden apuntar en direcciones distintas.

El 4 de septiembre, Novartis anunció que pelacarsen había reducido con éxito el marcador sanguíneo al que se dirige, pero sin demostrar una disminución estadísticamente significativa de una variable cardiovascular compuesta que incluía infartos, ictus, muertes por causas cardiovasculares e intervenciones coronarias urgentes. El ensayo, denominado Lp(a)HORIZON, contó con 8.323 participantes (ClinicalTrials.gov). Días antes, la compañía había suspendido ocho ensayos clínicos de una terapia celular llamada rapcabtagene autoleucel después de que tres pacientes con enfermedades autoinmunes murieran por la misma complicación inflamatoria. En ambos casos, siguen sin conocerse los datos necesarios para interpretar lo ocurrido.

Una diana prometedora desde el punto de vista genético, sin resultados clínicos

La lipoproteína(a), o Lp(a), es una partícula que transporta colesterol y cuyos niveles vienen determinados en gran medida por el ADN. A diferencia del colesterol «malo» convencional, apenas responde a la dieta, el ejercicio o los tratamientos habituales. Los estudios genéticos que siguen a grandes poblaciones han encontrado una relación dependiente de la dosis entre unos niveles elevados de Lp(a) y la enfermedad coronaria, lo que la convierte en uno de los factores de riesgo cardiovascular con mayor respaldo genético para el que todavía no existe un tratamiento aprobado.

Pelacarsen está diseñado para reducir la producción de Lp(a) en el hígado. En un ensayo de fase II con 286 participantes, rebajó sus niveles hasta un 80%, según la dosis. El razonamiento parecía sencillo: si esta partícula contribuye a la enfermedad, reducirla debería disminuir los episodios cardiovasculares.

Lp(a)HORIZON puso a prueba esa hipótesis a gran escala. Participaron personas que ya habían sufrido un infarto, un ictus o una arteriopatía periférica y cuyos niveles de Lp(a) superaban un umbral elevado. El ensayo se diseñó con una alta probabilidad de detectar la reducción prevista por sus responsables, situada en torno al 20%, aunque un beneficio menor podría no haber alcanzado la significación estadística.

El comunicado con los resultados preliminares se limitó a señalar que no se había alcanzado el objetivo principal. No ofreció una estimación del efecto del fármaco, una medida de su margen de incertidumbre, el número de episodios ni un desglose de los pacientes con mayores niveles de Lp(a). Ionis, que desarrolló la molécula, afirmó que las reducciones de Lp(a) fueron «sustancialmente menores» que en estudios anteriores, pero tampoco aportó una cifra. Como señalaron varios analistas, «no alcanzó el objetivo» puede describir desde un resultado que se quedó cerca hasta la ausencia total de efecto.

Hay varias explicaciones posibles para que la reducción de un factor relacionado genéticamente con la enfermedad no haya producido beneficios. El riesgo genético refleja una exposición de por vida que comienza antes de que se desarrolle la enfermedad, mientras que HORIZON trató a personas cuyas arterias ya estaban dañadas. Un análisis genético también ha indicado que para obtener un beneficio coronario apreciable podría ser necesario reducir la Lp(a) en una proporción muy elevada. Los fármacos rivales de Amgen (olpasiran) y Lilly (lepodisiran) logran una supresión más profunda y se están evaluando en sus propios ensayos de resultados cardiovasculares. El desenlace debilita la confianza en pelacarsen con esta pauta y en esta población, pero la viabilidad del tratamiento de la Lp(a) como estrategia dependerá de la magnitud del fracaso y de lo que muestren esos ensayos posteriores.

Tres muertes sin conocer el total de pacientes tratados

La suspensión de los ensayos de terapia celular plantea un problema distinto. Rapcabtagene autoleucel, o rap-cel, es una terapia CAR-T: se extraen las propias células inmunitarias del paciente, se reprograman genéticamente para que ataquen una proteína específica de los linfocitos B y se vuelven a infundir. En las enfermedades autoinmunes se busca eliminar las células inmunitarias que provocan el ataque y permitir después que el sistema se reconstruya.

Tres pacientes murieron por IEC-HS, una complicación conocida de las terapias CAR-T en la que las células inmunitarias activadas desencadenan una reacción inflamatoria grave que se retroalimenta. Falta un dato esencial: cuántos pacientes recibieron el tratamiento en total. Sin esa cifra, nadie ajeno a Novartis puede calcular la tasa de episodios mortales ni compararla de forma válida con la de otros productos CAR-T. Novartis no ha revelado ni el total de pacientes tratados ni las enfermedades, dosis o lotes de fabricación implicados.

El nivel de riesgo aceptable para una terapia celular depende de la gravedad de la enfermedad, de las alternativas disponibles y del beneficio esperado. El cálculo es muy distinto al que se aplica en casos de cáncer avanzado, en los que los pacientes disponen de pocas opciones.

Qué habrá que observar

En el caso de pelacarsen, el conjunto completo de datos, cuya presentación se ha prometido en un congreso médico aún sin especificar, permitirá saber si el resultado se quedó cerca del objetivo o si el fracaso fue concluyente. Para rap-cel, será necesario un análisis que tenga en cuenta el número total de pacientes expuestos antes de decidir si el programa puede reanudarse. En ambos casos existen las cifras necesarias para interpretar los resultados. Novartis todavía no las ha hecho públicas.