Retatrutida reduce el peso un 25%; falta compararla

Las personas sin diabetes que se inyectaron una vez por semana la dosis más alta del fármaco experimental retatrutida, de Eli Lilly, perdieron de media un 25,0% de su peso inicial en 80 semanas, frente al 3,9% con placebo, según el artículo completo del ensayo publicado el 29 de septiembre en New England Journal of Medicine (artículo en NEJM). Es un efecto considerable para un medicamento aún en fase de ensayo. La cifra supera, además, el dato más llamativo que Lilly había anunciado a principios de año sobre el mismo estudio.

El ensayo, llamado TRIUMPH-1 y patrocinado por Lilly, asignó al azar a 2.339 adultos a inyecciones semanales de 4, 9 o 12 miligramos del fármaco, o a una inyección de placebo (registro del ensayo). Todas las personas participantes tenían obesidad o sobrepeso y al menos un problema de salud relacionado con el peso. La asignación al azar hizo que los grupos fueran comparables al inicio, y el grupo placebo permite estimar cuánto peso se pierde por el mero hecho de participar en un ensayo. Las dosis más bajas también se asociaron a pérdidas menores, un patrón que refuerza la conclusión de que el fármaco es responsable.

Por qué la primera cifra de Lilly era mayor

El 21 de mayo, Lilly destacó una pérdida del 28,3% con la dosis más alta, frente al 2,2% con placebo (anuncio de Lilly en mayo). Ambas cifras son estimaciones válidas basadas en los mismos datos, pero responden a preguntas distintas.

La cifra de Lilly es un cálculo modelizado de lo que habría ocurrido si todos los participantes hubieran mantenido la dosis asignada y no hubieran recurrido a otro tratamiento para perder peso. En cambio, la cifra principal del artículo incluye a todas las personas en el grupo al que fueron asignadas inicialmente, también a quienes dejaron las inyecciones o empezaron otro tratamiento durante el ensayo.

En la práctica, algunos pacientes interrumpen el tratamiento: el 25,0% refleja los resultados de todas las personas asignadas a la dosis más alta, mientras que el 28,3% describe lo que habría ocurrido si todas la hubieran mantenido. El 25,0% tampoco representa la mayor pérdida de peso de ningún participante ni descuenta el efecto placebo (HCPLive).

Tres señales hormonales en una molécula

Las hormonas funcionan como llaves y los receptores, como cerraduras situadas en la superficie de las células: cuando encaja la llave adecuada, la célula responde al mensaje. La retatrutida es una única molécula diseñada para activar tres de esas cerraduras a la vez.

Dos corresponden a hormonas intestinales llamadas GLP-1 y GIP, que el organismo libera después de comer y que ayudan a controlar la glucemia. El GLP-1 también reduce el apetito. La tercera cerradura corresponde al glucagón, una hormona que normalmente indica al organismo que libere la energía almacenada (Cell Metabolism).

La hipótesis de añadir el glucagón, basada en investigaciones de laboratorio anteriores, es que podría impulsar al organismo a consumir más reservas mientras las otras dos señales reducen la cantidad de comida que se ingiere. TRIUMPH-1 no puso a prueba esa hipótesis: todos los participantes recibieron la molécula completa, sin que hubiera una versión carente de la señal del glucagón. Por eso, cuánto contribuye el glucagón a la pérdida de peso sigue siendo una inferencia basada en estudios anteriores.

El coste y la comparación que aún falta

Los efectos secundarios aumentaron con la dosis. En el informe de mayo, Lilly indicó que el 42,4% de quienes recibieron la dosis más alta tuvo náuseas, frente al 14,8% con placebo, y que el 11,3% interrumpió el tratamiento por efectos adversos de cualquier tipo, frente al 4,9% (anuncio de Lilly en mayo). La empresa describió las molestias digestivas más frecuentes como, por lo general, leves o moderadas.

Es tentador ordenar la retatrutida frente a la tirzepatida y la semaglutida, los fármacos más conocidos que se recetan actualmente para perder peso, pero TRIUMPH-1 solo la comparó con un placebo. Esos dos medicamentos sí se enfrentaron en un ensayo distinto, SURMOUNT-5 (artículo sobre SURMOUNT-5). Sus participantes, duración y métodos difieren de los de TRIUMPH-1, así que comparar sus resultados directamente con los de la retatrutida induciría a error.

TRIUMPH-1 también midió el peso solo mientras los participantes siguieron inyectándose el fármaco. En la fase de seguimiento de un ensayo anterior con semaglutida, quienes dejaron el tratamiento recuperaron una parte considerable del peso perdido (seguimiento de STEP 1). Ese antecedente justifica estudiar qué ocurre al retirar la retatrutida, pero no permite anticipar el resultado. Un ensayo de este tamaño tampoco puede detectar con fiabilidad efectos secundarios poco frecuentes.

El fármaco sigue en fase de investigación. Lilly prevé solicitar su autorización en Estados Unidos durante el primer trimestre de 2027; es un calendario anunciado por la empresa, no una fecha a partir de la cual los pacientes puedan acceder al tratamiento (Scientific American).

Este ensayo controlado con placebo demuestra que la retatrutida produce una pérdida de peso considerable en personas sin diabetes. Aún no se sabe si supera a un medicamento que los médicos ya pueden recetar; antes de considerarla el nuevo referente, habrá que esperar a una comparación directa y a un ensayo que muestre qué ocurre cuando se dejan las inyecciones.