CTX310 à l’épreuve de 90 patients

Les traitements habituels contre le cholestérol reposent sur un comprimé quotidien ou des injections répétées toutes les quelques semaines ou tous les quelques mois. CTX310, une thérapie expérimentale d’édition génétique, consiste en une perfusion unique. Chez les quatre personnes ayant reçu la dose la plus élevée, le cholestérol LDL, associé à l’obstruction des artères, était inférieur de 52,5 % en moyenne un an plus tard (NEJM). Ces mesures sanguines proviennent d’un essai précoce de très petite taille et ne disent encore rien sur les infarctus.

Ces résultats ne datent pas de cette semaine. CRISPR Therapeutics avait présenté les données à un an en août (communiqué de l’entreprise). Les articles parus fin septembre, dont un communiqué de Cleveland Clinic, ont repris ces résultats sans en apporter de nouveaux (ScienceDaily, To Vima).

Un gène qui ralentit l’élimination des graisses

Le sang transporte les graisses dans de petites particules. Des enzymes les décomposent pour que l’organisme puisse utiliser ou stocker ces graisses. Le foie produit une protéine appelée ANGPTL3, qui freine ces enzymes. Une baisse d’ANGPTL3 devrait accélérer leur activité et réduire les triglycérides, une autre forme de graisse dans le sang, ainsi que le LDL (revue du mécanisme).

Des observations chez l’humain étayent cette piste. Les personnes porteuses de variants génétiques qui désactivent naturellement ANGPTL3 ont généralement moins de graisses dans le sang et moins de maladies coronariennes (Dewey et ses collègues). C’est un indice solide, mais vivre sans cette protéine depuis la naissance diffère de sa suppression à l’âge adulte, après des années de cholestérol élevé.

CTX310 est conçu pour désactiver ce gène dans le foie. De minuscules bulles graisseuses appelées nanoparticules lipidiques transportent deux outils jusqu’aux cellules hépatiques. Le premier, un ARN guide, est une courte séquence conçue pour reconnaître une portion du gène ANGPTL3, à la manière d’un mot-clé. Le second contient la recette de Cas9, une enzyme censée couper l’ADN à l’endroit reconnu par l’ARN guide (revue du mécanisme).

La cellule répare ensuite la coupure ; l’objectif est que le gène réparé ne produise plus de protéine fonctionnelle. L’essai n’a pas observé directement cette étape : il a mesuré les changements dans le sang.

Le résultat tient à quatre patients

CRISPR Therapeutics, dont le siège se trouve à Zoug, en Suisse, a mené ce premier essai principalement pour vérifier la sécurité du traitement (communiqué de l’entreprise). L’entreprise a traité, à doses progressivement croissantes, quinze adultes dont les troubles lipidiques persistaient malgré les médicaments disponibles (essai initial). Il n’y avait ni groupe placebo ni mise en aveugle : chaque participant savait quel traitement il avait reçu.

La moyenne à un an masque une forte dispersion. Chez les quatre personnes ayant reçu la dose la plus élevée, les baisses individuelles du LDL allaient de 24,4 % à 84,2 %, tandis que la protéine ANGPTL3 diminuait de 78,6 % en moyenne (HCPLive). La baisse simultanée de la protéine et des graisses suggère que la voie biologique ciblée a réagi (commentaire de recherche). Le cardiologue Luke Laffin, de Cleveland Clinic, a mis en garde contre toute interprétation définitive d’une moyenne établie sur quatre personnes (entretien avec Laffin).

Une modification conçue pour durer

Le rapport initial recensait deux événements graves parmi les quinze participants : une hernie discale et une mort subite survenue 179 jours après l’administration de la dose la plus faible. Les investigateurs ont jugé que ces deux événements n’étaient pas liés au traitement (essai initial). La personne décédée souffrait d’une forme grave de maladie héréditaire du cholestérol et avait déjà subi des interventions cardiaques (TCTMD).

Quinze personnes ne suffisent pas à détecter une complication rare, et un an de suivi renseigne peu sur les décennies à venir. L’enjeu est plus lourd que pour un comprimé : on peut arrêter une statine, tandis que la modification de l’ADN du foie est conçue pour durer bien après la disparition des particules qui l’ont acheminée. Les investigateurs prévoient de suivre les participants pendant quinze ans (Cleveland Clinic via ScienceDaily).

La prochaine étude continuera de porter sur des patients difficiles à traiter. Dans cet essai sans groupe témoin, tous les participants recevront la thérapie, sans possibilité de comparaison avec un groupe témoin. Les chercheurs prévoient d’inclure environ 90 adultes dont les troubles lipidiques résistent aux traitements ; l’achèvement de l’évaluation principale est attendu en juin 2027 (ClinicalTrials.gov).

Chez les quatre participants ayant reçu la dose la plus élevée, une seule perfusion a maintenu le LDL à un niveau réduit pendant un an. L’essai ne permet pas de savoir si cette baisse prévient les infarctus. Il revient désormais à CRISPR Therapeutics et aux investigateurs des études de plus grande ampleur de montrer que le traitement prévient les infarctus et qu’une modification conçue pour durer reste sûre aussi longtemps qu’elle persiste.