DeepMind cartographie neuf milliards de substitutions ADN

Google DeepMind a publié le 8 septembre AlphaGenome Atlas, une base d’un pétaoctet qui prédit les effets de neuf milliards de mutations possibles. Gratuite pour la recherche non commerciale, elle accélère le tri des variants, sans remplacer les validations biologiques et cliniques.

Le génome humain compte environ trois milliards de positions, occupées chacune par l’une des quatre lettres de l’ADN. À chaque position, trois substitutions sont possibles : au total, neuf milliards de variants théoriques constitués par le changement d’une seule lettre. DeepMind les a tous soumis à son modèle AlphaGenome et réuni les résultats dans une base interrogeable en ligne (DeepMind ; Nature).

L’intérêt d’AlphaGenome Atlas tient moins à cette combinatoire qu’à la quantité d’informations associée à chacune des substitutions.

Un ouvrage de référence précalculé pour chaque substitution

Pour chaque variant, AlphaGenome analyse jusqu’à un million de lettres d’ADN alentour et anticipe ses effets sur plusieurs paramètres moléculaires : l’activité des gènes, l’épissage de l’ARN — le découpage et l’assemblage de sa copie avant son utilisation par la cellule —, la fixation des protéines et la structure de la chromatine, c’est-à-dire le degré de compaction de l’ADN. Ces estimations portent sur différents tissus et types cellulaires. Chaque entrée rassemble en moyenne environ 27 000 prédictions, réparties en onze catégories (Nature ; IEEE Spectrum).

Jusqu’ici, un chercheur qui souhaitait étudier un variant avec AlphaGenome devait lui-même exécuter le modèle. DeepMind a pris en charge ce calcul en amont : un laboratoire dépourvu d’infrastructures spécialisées peut désormais consulter directement les résultats sur un portail web (DeepMind). Ce transfert du coût informatique bénéficie d’abord à la recherche académique, tandis que DeepMind conserve la maîtrise de l’accès commercial.

Le groupe a également créé le score AVI, qui combine les prédictions d’AlphaGenome sur les régions contrôlant les gènes avec les évaluations d’AlphaMissense sur les effets au niveau des protéines. Il en résulte un classement unique des variants. Atlas indique aussi quelles caractéristiques de la séquence et quelles sorties du modèle ont le plus pesé dans le score : cette attribution ne décrit pas un mécanisme biologique, mais aide les chercheurs à déterminer où chercher (DeepMind).

D’autres outils notaient déjà les variants à l’échelle du génome. CADD classe depuis longtemps toutes les substitutions possibles d’une seule lettre (article sur CADD), tandis que SpliceAI fournit des prédictions précalculées sur les perturbations de l’épissage (Cell). Atlas ajoute à cette couverture une lecture détaillée selon les tissus et plusieurs catégories de mesures. Le chercheur peut ainsi savoir si le modèle anticipe une perturbation de l’épissage dans le cerveau ou une modification de l’expression d’un gène dans le sang, plutôt que de disposer d’un simple rang de risque.

Des premiers essais, pas encore une validation indépendante

Dans le cadre d’une collaboration de lancement avec le consortium GREGoR du Broad Institute, Atlas a signalé un variant situé au cœur du gène DNM1, associé à l’encéphalopathie épileptique. Le modèle prédisait la création d’un site d’épissage anormal, actif dans le cerveau et susceptible de modifier la protéine produite. Un test en laboratoire a conforté l’effet annoncé sur l’ARN et contribué à classer le variant comme probablement pathogène (DeepMind). Il a validé la prédiction relative à l’épissage, sans démontrer à lui seul que ce variant provoque la maladie dans le cerveau d’un patient.

Une équipe de l’université d’Exeter a, de son côté, appliqué les prédictions d’Atlas aux génomes complets de plus de 54 000 participants à la UK Biobank. Elle aurait détecté davantage d’associations entre des variants situés dans les régions de contrôle des gènes et les concentrations de protéines circulantes qu’avec une analyse comparative. Dans une région du génome, l’outil a ramené la liste de 526 variants candidats à quatre (DeepMind).

Ce résultat relève du tri, non de la preuve : il reste à établir expérimentalement si ces quatre variants sont bien responsables des variations observées. Les deux études ayant été conduites avec DeepMind lors du lancement, elles ne constituent pas des validations indépendantes réalisées après la publication de l’outil.

Ce qu’Atlas classe, et ce qui lui échappe

Žiga Avsec, chercheur chez DeepMind, a expliqué à Fortune que le modèle obtenait de bons résultats pour les variants touchant l’épissage et les promoteurs, ces régions proches du début d’un gène qui contribuent à régler son activité. Il reconnaît toutefois qu’AlphaGenome peut manquer d’autres effets, notamment dans les amplificateurs, des séquences d’ADN éloignées qui participent elles aussi à la régulation des gènes. Le modèle « ne doit pas être considéré comme une vérité universelle », a-t-il averti (Fortune).

Les neuf milliards d’entrées correspondent à toutes les substitutions possibles d’une lettre sur un génome humain de référence. Atlas ne couvre ni les insertions et suppressions de séquences, ni les réarrangements structurels, ni les interactions entre les multiples variants présents dans le génome d’un même patient (Nature). Son exhaustivité est donc réelle sur un type précis de mutation, mais ne s’étend pas à l’ensemble de la diversité génétique humaine.

La description technique d’Atlas a été publiée sous forme de prépublication et n’a pas encore été évaluée par les pairs. Le portail est gratuit pour la recherche universitaire ; les entreprises devront passer par Google Cloud, à un tarif qui n’a pas été communiqué (DeepMind).

Pour les maladies rares, le séquençage fait souvent apparaître des dizaines de variants candidats dans des régions mal comprises. En permettant de les hiérarchiser immédiatement, Atlas pourrait raccourcir le chemin jusqu’à l’expérience de laboratoire la plus pertinente. Aucune de ses prédictions ne peut cependant modifier un diagnostic sans validation expérimentale et clinique : le modèle formule des hypothèses, aux biologistes et aux médecins d’en établir la réalité.