Novartis dévoile ses revers, pas les chiffres

Deux revers cliniques fragilisent Novartis en septembre : le pelacarsen n’a pas réduit significativement les accidents cardiovasculaires, tandis que trois décès ont conduit le groupe à suspendre huit essais de rap-cel. Dans les deux cas, les données indispensables à l’évaluation restent secrètes.

Réduire un marqueur sanguin que la génétique associe aux maladies cardiaques devrait, en théorie, prévenir les infarctus. En septembre, Novartis a constaté qu’une hypothèse solide et un vaste essai clinique pouvaient aboutir à des conclusions différentes.

Le 4 septembre, Novartis a annoncé que le pelacarsen avait bien réduit le marqueur sanguin ciblé, sans toutefois entraîner de baisse statistiquement significative d’un critère cardiovasculaire composite réunissant infarctus, accidents vasculaires cérébraux, décès d’origine cardiovasculaire et interventions coronariennes urgentes. L’essai Lp(a)HORIZON comptait 8 323 participants (ClinicalTrials.gov). Quelques jours auparavant, le laboratoire avait suspendu huit essais cliniques consacrés à une thérapie cellulaire, le rapcabtagene autoleucel, après la mort de trois patients atteints de maladies auto-immunes, tous victimes de la même complication inflammatoire. Dans les deux dossiers, Novartis n’a pas publié les données qui permettraient de mesurer la portée réelle de ces revers.

Une cible prometteuse sur le plan génétique, sans bénéfice clinique démontré

La lipoprotéine(a), ou Lp(a), est une particule qui transporte du cholestérol et dont le taux dépend principalement de l’ADN. Contrairement au « mauvais » cholestérol ordinaire, elle réagit très peu à l’alimentation, à l’exercice physique ou aux traitements habituels. Des études génétiques menées sur de larges populations ont établi une relation dose-effet entre un taux élevé de Lp(a) et les maladies coronariennes. Il s’agit ainsi de l’un des facteurs de risque cardiovasculaire les mieux étayés par la génétique parmi ceux qui ne disposent encore d’aucun traitement autorisé.

Le pelacarsen vise à réduire la production de Lp(a) par le foie. Lors d’un essai de phase II mené auprès de 286 personnes, il avait fait baisser son taux jusqu’à 80 %, selon la dose administrée. Le mécanisme paraissait cohérent : si cette particule contribue à la maladie, en diminuer la concentration devrait réduire le nombre d’accidents cardiovasculaires.

Lp(a)HORIZON devait vérifier ce raisonnement à grande échelle. L’essai a recruté des patients ayant déjà subi un infarctus, un accident vasculaire cérébral ou une maladie artérielle périphérique, et dont le taux de Lp(a) dépassait un seuil élevé. Son dimensionnement lui donnait de fortes chances de détecter la baisse attendue par ses concepteurs, soit environ 20 %. Un bénéfice plus faible pouvait néanmoins ne pas atteindre le seuil de significativité statistique, qui permet de distinguer un effet probable d’une variation due au hasard.

Le communiqué présentant les premiers résultats s’est borné à indiquer que le critère principal n’avait pas été atteint. Novartis n’a fourni ni estimation de l’effet du médicament, ni mesure de l’incertitude, ni nombre d’événements, ni résultat propre aux patients présentant les taux de Lp(a) les plus élevés. Ionis, à l’origine de la molécule, a indiqué que les réductions de Lp(a) étaient « nettement inférieures » à celles observées dans les études précédentes, sans avancer de chiffre. Comme l’ont relevé des analystes, l’expression « critère non atteint » peut désigner aussi bien un échec de peu qu’une absence totale d’effet.

Plusieurs mécanismes peuvent expliquer qu’une réduction de ce facteur génétique ne se traduise pas par un bénéfice clinique. Le risque mis en évidence par les études génétiques correspond à une exposition durant toute la vie, bien avant l’apparition de la maladie, alors que HORIZON traitait des patients dont les artères étaient déjà endommagées. Une analyse génétique suggère par ailleurs qu’il faudrait abaisser très fortement la Lp(a) pour obtenir un effet sensible sur le risque coronarien. Des molécules concurrentes développées par Amgen, l’olpasiran, et par Lilly, le lepodisiran, produisent une suppression plus profonde et font l’objet de leurs propres essais sur les événements cardiovasculaires. Le résultat de HORIZON entame donc la crédibilité du pelacarsen pour cette posologie et cette population ; l’avenir de l’ensemble des traitements ciblant la Lp(a) dépendra de l’ampleur exacte de l’échec et des essais concurrents.

Trois décès, sans dénominateur

La suspension des essais de thérapie cellulaire soulève une autre difficulté. Le rapcabtagene autoleucel, ou rap-cel, est une thérapie CAR-T : les cellules immunitaires du patient sont prélevées, génétiquement reprogrammées pour reconnaître une protéine particulière à la surface des lymphocytes B, puis réinjectées. Dans les maladies auto-immunes, le traitement cherche à éliminer les cellules responsables de l’attaque afin de permettre au système immunitaire de se reconstituer.

Trois patients sont morts d’un syndrome IEC-HS, complication connue des thérapies CAR-T dans laquelle des cellules immunitaires activées déclenchent une réaction inflammatoire grave qui s’auto-entretient. Or Novartis ne précise pas combien de patients ont reçu le traitement au total. Sans ce dénominateur, personne à l’extérieur du groupe ne peut calculer le taux de mortalité ni le comparer sérieusement à celui d’autres produits CAR-T. Novartis n’a révélé ni le nombre total de patients traités, ni les maladies concernées, les doses administrées ou les lots de fabrication utilisés.

Le niveau de risque acceptable pour une thérapie cellulaire dépend de la gravité de la maladie, des autres traitements disponibles et du bénéfice attendu. Ce calcul n’est pas le même que pour un cancer avancé, lorsque les patients ne disposent plus que de rares options.

Ce qu’il faut surveiller

Pour le pelacarsen, les données complètes, promises lors d’un congrès médical dont la date n’a pas été précisée, diront si l’essai a échoué de peu ou sans ambiguïté. Pour le rap-cel, seule une analyse rapportant les décès au nombre total de patients exposés permettra de déterminer si le programme peut reprendre. Dans les deux cas, les chiffres nécessaires existent. Novartis ne les a simplement pas encore communiqués.