Daraxonrasib double presque la survie

Les États-Unis ont autorisé le daraxonrasib le 26 août. Après un premier traitement, cette thérapie ciblée a porté la survie médiane de patients atteints d’un cancer métastatique du pancréas à 13,2 mois, contre 6,7 mois sous chimiothérapie. L’accès européen reste toutefois lointain.

Le cancer du pancréas métastatique demeure l’un des diagnostics les plus difficiles en oncologie. L’autorisation accordée par l’Agence américaine des médicaments (FDA) marque donc une avancée rare : dans un essai de phase III, le daraxonrasib, administré quotidiennement sous forme de comprimé, a porté la survie médiane à 13,2 mois, contre 6,7 mois avec les chimiothérapies habituelles.

L’essai concernait des patients dont la maladie avait progressé après un premier traitement. La FDA a retenu une indication plus large : le médicament pourra être prescrit aux adultes atteints d’un adénocarcinome pancréatique métastatique ayant déjà reçu au moins un traitement systémique, mais aussi à ceux qui ne peuvent tolérer une chimiothérapie associant plusieurs agents. Ce second groupe n’a pourtant pas été directement étudié dans la comparaison randomisée.

Commercialisé sous le nom de RASONQUE par Revolution Medicines, le daraxonrasib constitue, selon la FDA, la « première thérapie ciblée de sa catégorie contre le cancer métastatique du pancréas ». L’autorisation repose sur un essai de phase III achevé et publié dans le New England Journal of Medicine, avec la survie des patients comme critère, et non sur un indicateur indirect ou un résultat préliminaire.

Pourquoi cette protéine résistait aux médicaments

La plupart des cancers du pancréas sont alimentés par des mutations de la protéine KRAS. Celle-ci fonctionne normalement comme un interrupteur à l’intérieur de la cellule : elle s’active pour transmettre un signal de croissance, puis s’éteint. Les mutations cancéreuses la bloquent en position active et soumettent ainsi la cellule à un ordre permanent de croissance et de division.

Les chercheurs ont identifié ce mécanisme dans les années 1980, sans parvenir pendant des décennies à concevoir un médicament capable de l’enrayer. La surface de KRAS est particulièrement lisse et dépourvue des cavités profondes auxquelles les molécules thérapeutiques s’arriment habituellement.

En 2013, des scientifiques ont découvert une poche jusque-là invisible sur une forme mutante précise, KRAS-G12C. Les codes composés d’une lettre et d’un nombre désignent différentes modifications survenues au même endroit de la protéine. Cette découverte a permis le développement de médicaments autorisés depuis, mais uniquement efficaces contre ce variant. Or les mutations les plus fréquentes dans les tumeurs du pancréas, G12D, G12V et G12R, leur échappaient.

Le daraxonrasib contourne cet obstacle. D’après une étude de 2024 consacrée à son mécanisme, il se fixe d’abord sur la cyclophiline A, une protéine abondante dans les cellules. Le complexe ainsi formé s’attache ensuite à la protéine RAS active et l’empêche de transmettre son signal de croissance. Il vise une surface commune à plusieurs variants de RAS plutôt qu’une cavité propre à une mutation, ce qui lui permet d’atteindre les formes dominantes dans les tumeurs pancréatiques.

Ce que l’essai a réellement mesuré

L’essai RASolute 302, mené dans plusieurs pays, a réparti aléatoirement 500 patients entre le daraxonrasib et l’un de quatre protocoles classiques de chimiothérapie, laissé au choix du médecin. Tous souffraient d’un cancer métastatique du pancréas ayant progressé après un premier traitement. Leur état général devait néanmoins leur permettre de prendre soin d’eux-mêmes et d’effectuer des activités légères.

Dans le groupe majoritaire porteur d’une mutation RAS-G12, la survie à un an a atteint 53,3 %, contre 18,7 % sous chimiothérapie. Le rapport de risque de décès s’établissait à 0,40 : au cours du suivi, le rythme estimé des décès était donc inférieur de 60 % avec le daraxonrasib. L’examen des images médicales par des évaluateurs ignorant le traitement reçu a par ailleurs constaté une réduction objective des tumeurs chez environ 30 % des patients sous daraxonrasib, contre 11 % sous chimiothérapie.

Les effets indésirables restent fréquents. Selon la notice de prescription, environ 85 % des patients ont développé une éruption cutanée, 58 % une diarrhée et 53 % des lésions buccales. Les toxicités graves et les interruptions de traitement ont toutefois été moins nombreuses qu’avec la chimiothérapie, tandis que les patients ont signalé une aggravation de la douleur significativement plus tardive.

Ces résultats décrivent un bénéfice moyen observé chez des patients relativement autonomes, après exactement un traitement antérieur. Ils ne permettent pas de prédire l’évolution de chaque malade, notamment celle des personnes plus fragiles incluses dans l’autorisation américaine sans avoir participé à la comparaison randomisée. La durée médiane du suivi n’était en outre que de 8,5 mois : la persistance du bénéfice à plus long terme reste à établir.

L’accès européen reste lointain

La décision de la FDA n’a aucun effet juridique dans l’Union européenne. L’Agence européenne des médicaments (EMA) a engagé en juillet 2026 une évaluation progressive dans le cadre de son programme Cancer Medicines Pathfinder. Ce dispositif lui permet d’examiner certaines données avant même le dépôt d’une demande complète d’autorisation de mise sur le marché.

Début septembre, aucune demande complète ne figurait encore dans les registres publics et l’EMA n’avait annoncé aucun calendrier. L’agence prévenait que la durée totale de la procédure « ne pouvait pas encore être anticipée ». Le daraxonrasib avait certes obtenu en avril le statut européen de médicament orphelin contre le cancer du pancréas, mais ce régime, destiné à encourager le développement de traitements pour les maladies rares, ne vaut pas autorisation.

Même en cas de feu vert européen, l’accès des patients dépendrait ensuite des négociations nationales sur le prix et le remboursement. En France comme dans les autres États membres, cette étape peut créer un décalage supplémentaire entre l’autorisation réglementaire et la disponibilité effective du médicament.

Chez les patients relativement autonomes dont le cancer métastatique du pancréas avait progressé après un traitement, le daraxonrasib a prolongé la survie par rapport à la chimiothérapie dans un essai rigoureux. La même molécule a produit, lors d’études préliminaires sur le cancer du poumon, des taux de réponse de 31 à 37 % ; des essais de phase III sont en cours. Des modèles précliniques font aussi apparaître plusieurs mécanismes possibles de résistance, sans que leur importance chez l’être humain soit encore connue. L’autorisation européenne et, au-delà, la prise en charge par les systèmes nationaux de santé restent donc sans échéance.