Rétatrutide : 25,0 % de perte de poids

Publiée le 29 septembre dans le New England Journal of Medicine, l’étude TRIUMPH-1 rapporte chez des adultes sans diabète une perte moyenne de 25,0 % du poids initial en 80 semaines sous retatrutide, contre 3,9 % sous placebo. Lilly avait annoncé un chiffre supérieur cette année.

Pour une molécule encore expérimentale, une perte moyenne de 25 % est élevée ; le groupe placebo donne le repère nécessaire pour l’interpréter. Dans l’essai TRIUMPH-1, dont Lilly était le promoteur, le tirage au sort a réparti 2 339 adultes entre des injections hebdomadaires de 4, 9 ou 12 milligrammes de retatrutide et une injection placebo (enregistrement de l’essai). Tous souffraient d’obésité ou étaient en surpoids avec au moins une affection liée au poids. Le groupe placebo mesure la perte associée à la participation à l’essai, tandis que les pertes plus faibles aux doses basses renforcent l’hypothèse d’un effet du médicament.

Pourquoi le premier chiffre de Lilly était plus élevé

Le 21 mai, Lilly avait mis en avant une perte de 28,3 % à la dose maximale, contre 2,2 % sous placebo (communiqué de Lilly en mai). Les deux estimations, tirées des mêmes données, sont valables, mais elles ne répondent pas à la même question.

Le chiffre de Lilly repose sur une simulation : il estime la perte moyenne si tous les participants étaient restés sous la dose qui leur avait été attribuée et n’avaient suivi aucun autre traitement amaigrissant. Dans l’article, le chiffre principal inclut au contraire chaque participant dans son groupe de départ, y compris ceux qui ont cessé les injections ou commencé un autre traitement.

Certains patients arrêtent effectivement le traitement. Les 25,0 % décrivent donc le résultat moyen de l’ensemble des personnes auxquelles le médicament a été attribué, tandis que les 28,3 % correspondent à un scénario où tous auraient suivi le traitement prévu. Les 25,0 % ne sont ni la perte maximale d’un patient ni une valeur calculée après soustraction de l’effet placebo (HCPLive).

Trois signaux hormonaux dans une seule molécule

On peut comparer les hormones à des clés et les récepteurs, situés à la surface des cellules, à des serrures. Quand la bonne clé s’y fixe, la cellule réagit au signal. La retatrutide est une molécule conçue pour activer trois récepteurs à la fois.

Deux de ces récepteurs sont sensibles aux hormones intestinales GLP-1 et GIP, que l’organisme libère après les repas et qui contribuent à réguler la glycémie. Le GLP-1 réduit aussi l’appétit. Le troisième récepteur répond au glucagon, une hormone qui incite normalement l’organisme à mobiliser ses réserves énergétiques (Cell Metabolism).

Des travaux de laboratoire antérieurs suggèrent que l’ajout du glucagon pourrait pousser l’organisme à mobiliser davantage ses réserves, tandis que les deux autres signaux réduiraient la quantité consommée. TRIUMPH-1 n’a pas testé cette hypothèse : les participants traités n’ont reçu que la molécule complète, sans comparaison avec une version dépourvue du signal glucagon. La contribution propre du glucagon à la perte de poids reste donc déduite des travaux antérieurs.

Les effets indésirables et la comparaison qui manque encore

Les effets indésirables augmentaient avec la dose. Dans ses résultats de mai, Lilly a rapporté des nausées chez 42,4 % des participants à la dose maximale, contre 14,8 % sous placebo ; 11,3 % ont arrêté le traitement en raison d’un effet indésirable, quel qu’il soit, contre 4,9 % (communiqué de Lilly en mai). L’entreprise décrivait les troubles gastriques les plus fréquents comme généralement légers à modérés.

On pourrait être tenté de classer la retatrutide face au tirzepatide et au semaglutide, parmi les médicaments amaigrissants les plus connus prescrits aujourd’hui. Mais TRIUMPH-1 ne l’a comparée qu’à un placebo. Le tirzepatide et le semaglutide ont été comparés directement dans un autre essai, SURMOUNT-5 (publication de SURMOUNT-5). Les patients, la durée et les méthodes de cet essai diffèrent de ceux de TRIUMPH-1 ; rapprocher leurs résultats induirait donc en erreur.

TRIUMPH-1 a aussi mesuré le poids uniquement pendant la poursuite des injections. Dans le suivi d’un ancien essai sur le semaglutide, les participants qui avaient arrêté le traitement ont repris une part importante du poids perdu (suivi de STEP 1). C’est une raison d’étudier les effets de l’arrêt de la retatrutide, pas une prévision de ce qui se passera. Un essai de cette taille ne permet pas non plus de détecter de manière fiable les effets indésirables rares.

La retatrutide reste expérimentale. Lilly prévoit de demander une autorisation de mise sur le marché aux États-Unis au premier trimestre 2027 ; c’est le calendrier annoncé par l’entreprise, pas une date à laquelle les patients pourront y accéder (Scientific American).

Cet essai contre placebo établit que la retatrutide entraîne une perte de poids importante chez des personnes sans diabète. On ne sait pas encore si elle fait mieux qu’un médicament déjà prescrit. Avant d’en faire la nouvelle référence, il faut attendre un essai comparatif direct de Lilly et une étude sur ce qui se passe lorsque les patients cessent les injections.