Editing del colesterolo: test su 90 pazienti

Di solito il trattamento del colesterolo funziona come un abbonamento: una pillola al giorno o un’iniezione ogni poche settimane o mesi. CTX310, una terapia sperimentale di editing genetico, prevede invece un’unica infusione. Nei quattro pazienti che hanno ricevuto la dose più alta, dopo un anno il colesterolo LDL, associato alle arterie ostruite, era in media più basso del 52,5% (NEJM). Sono misurazioni del sangue raccolte in uno studio preliminare molto piccolo, che per ora non dicono nulla sul rischio di infarto.

Il risultato non è una novità di questa settimana: CRISPR Therapeutics aveva presentato i dati a un anno in agosto (company update). Gli articoli pubblicati a fine settembre, compreso un comunicato della Cleveland Clinic, hanno ripreso quei risultati senza aggiungere nuove evidenze (ScienceDaily, To Vima).

Un gene che rallenta la pulizia

Nel sangue i grassi viaggiano in piccole particelle, che gli enzimi scompongono perché l’organismo possa usare o immagazzinare quei grassi. Il fegato produce una proteina chiamata ANGPTL3, che frena gli enzimi; ridurne la quantità dovrebbe accelerare questo processo e abbassare i trigliceridi, un altro tipo di grasso nel sangue, e il colesterolo LDL (mechanism review).

L’ipotesi nasce anche dall’osservazione delle persone, non soltanto dagli esperimenti sugli animali. Chi porta naturalmente varianti genetiche che disattivano ANGPTL3 tende ad avere meno grassi nel sangue e un rischio inferiore di malattia coronarica (Dewey and colleagues). È un indizio solido, ma vivere senza quella proteina dalla nascita è diverso dal perderla in età adulta, dopo anni di colesterolo alto.

CTX310 è progettata per disattivare quel gene nel fegato. Minuscole bolle di grasso, chiamate nanoparticelle lipidiche, trasportano due strumenti nelle cellule epatiche: uno è un RNA guida, una breve sequenza costruita per corrispondere a un tratto del gene ANGPTL3, un po’ come una parola da cercare; l’altro contiene le istruzioni per produrre Cas9, un enzima che dovrebbe tagliare il DNA nel punto individuato dalla guida (mechanism review).

La cellula ripara poi il taglio, e l’obiettivo è che il gene riparato non produca più una proteina funzionante. Lo studio non ha osservato direttamente questo passaggio: ha misurato i cambiamenti nel sangue.

Quattro pazienti al centro del risultato

CRISPR Therapeutics, con sede a Zugo, in Svizzera, ha condotto il primo studio soprattutto per verificare la sicurezza della terapia (company update). Ha somministrato dosi crescenti a 15 adulti i cui disturbi dei grassi nel sangue persistevano nonostante i farmaci disponibili (original trial). Non c’era un gruppo trattato con placebo e tutti sapevano quale terapia avessero ricevuto.

La media a un anno nasconde differenze ampie: nei quattro pazienti trattati con la dose più alta, il calo individuale del colesterolo LDL è andato dal 24,4% all’84,2%, mentre la proteina ANGPTL3 è diminuita in media del 78,6% (HCPLive). Poiché sono diminuiti sia la proteina sia i grassi nel sangue, la risposta sembra seguire il meccanismo previsto (research commentary). Luke Laffin, cardiologo della Cleveland Clinic, ha invitato a non considerare definitiva una stima basata su quattro persone (Laffin interview).

Un intervento pensato per durare

Il rapporto originale ha registrato due eventi gravi tra i 15 partecipanti: un’ernia del disco e una morte improvvisa, avvenuta 179 giorni dopo la dose più bassa. Gli sperimentatori hanno giudicato entrambi gli eventi non correlati al trattamento (original trial). La persona deceduta soffriva di una grave forma ereditaria di colesterolo alto e aveva già affrontato procedure cardiache (TCTMD).

Quindici persone non bastano a far emergere complicazioni rare, e un anno di osservazione dice poco su ciò che può accadere nell’arco di decenni. In questo caso il limite pesa più che con una pillola: una statina si può sospendere, mentre l’editing del DNA del fegato è pensato per durare più a lungo delle particelle che lo hanno trasportato. I ricercatori seguiranno i partecipanti per 15 anni (Cleveland Clinic via ScienceDaily).

Il prossimo studio manterrà lo stesso obiettivo: pazienti difficili da trattare. Sarà uno studio senza gruppo di confronto, in cui tutti i partecipanti riceveranno la terapia, e coinvolgerà adulti con disturbi resistenti alle cure. Il piano prevede di arruolare circa 90 persone; la conclusione della fase principale è attesa a giugno 2027 (ClinicalTrials.gov).

Nei quattro pazienti trattati con la dose più alta, una sola infusione ha mantenuto più basso il colesterolo LDL per un anno. Lo studio non può stabilire se questo risultato prevenga gli infarti. Toccherà ora a CRISPR Therapeutics e ai ricercatori dimostrarlo in studi più ampi, verificando anche che un intervento permanente resti sicuro per tutto il tempo in cui agisce.