DeepMind mappa nove miliardi di varianti DNA

Il genoma umano contiene circa tre miliardi di posizioni, ciascuna occupata da una delle quattro lettere del DNA. Sostituendo ogni lettera con una delle altre tre si ottengono nove miliardi di possibili varianti a singolo nucleotide, che Google DeepMind ha ora analizzato una per una con il modello AlphaGenome. I risultati, pubblicati l’8 settembre con il nome di AlphaGenome Atlas, compongono una banca dati interrogabile da un petabyte, accessibile gratuitamente per la ricerca non commerciale e contenente le previsioni elaborate dal modello (DeepMind; Nature).

Il calcolo è elementare; il valore dell’operazione sta nella quantità di informazioni associate a ciascuna variante.

Un repertorio già compilato per ogni sostituzione

Per ognuna delle nove miliardi di sostituzioni, AlphaGenome esamina fino a un milione di lettere del DNA circostante e prevede come possano cambiare diversi parametri molecolari: l’attività dei geni, lo splicing dell’RNA, cioè il modo in cui le cellule tagliano e ricompongono una copia di RNA prima che diventi utilizzabile, i siti di legame delle proteine e la struttura della cromatina, che determina quanto strettamente sia impacchettato il DNA, distinguendo fra tessuti e tipi cellulari. Ogni variante raccoglie in media circa 27.000 previsioni, distribuite in 11 categorie (Nature; IEEE Spectrum).

È, in sostanza, un repertorio compilato in anticipo. Prima dell’Atlas, chi volesse esaminare una variante doveva eseguire autonomamente il modello; DeepMind ha invece sostenuto a monte il costo computazionale, permettendo anche ai laboratori privi di infrastrutture specialistiche di consultare qualsiasi variante candidata attraverso un portale web (DeepMind).

Accanto alle previsioni grezze, DeepMind ha introdotto l’indice AVI, che riunisce in un’unica graduatoria le valutazioni di AlphaGenome sulle regioni di controllo dei geni e quelle di AlphaMissense sugli effetti a livello proteico. Il sistema fornisce inoltre l’attribuzione delle caratteristiche, ossia una spiegazione interna al modello di quali risultati e proprietà della sequenza abbiano determinato il punteggio. Non è la descrizione di un meccanismo biologico, ma offre al ricercatore un’indicazione su dove cercare (DeepMind).

Esistevano già strumenti capaci di attribuire punteggi alle varianti su scala genomica. CADD offre da tempo una graduatoria di tutte le possibili sostituzioni di una singola lettera (CADD paper), mentre SpliceAI mette a disposizione previsioni precalcolate sulle alterazioni dello splicing (Cell). L’Atlas combina questa ampiezza con informazioni specifiche per tessuto e distribuite fra più parametri: anziché sapere soltanto che una variante occupa una posizione elevata nella graduatoria, si può verificare se il modello preveda un effetto sullo splicing nel tessuto cerebrale oppure una variazione dell’espressione genica nel sangue.

Prime prove, non ancora una validazione indipendente

Nel quadro di una collaborazione avviata per il lancio con il consorzio GREGoR del Broad Institute, l’Atlas ha segnalato una variante situata in profondità all’interno del gene DNM1, associato all’encefalopatia epilettica. Secondo il modello, la variante creerebbe nel cervello un sito anomalo di splicing, con la possibilità di alterare la proteina risultante; un test di laboratorio sullo splicing ha confermato l’effetto previsto sull’RNA, contribuendo a classificare la variante come probabilmente patogena (DeepMind). Il test ha dunque verificato la previsione relativa allo splicing, ma non ha dimostrato, da solo, che la variante causi la malattia nel cervello di un paziente.

Separatamente, un gruppo dell’Università di Exeter ha applicato le previsioni dell’Atlas ai dati dell’intero genoma di oltre 54.000 partecipanti alla UK Biobank. I ricercatori hanno individuato più associazioni fra varianti nelle regioni di controllo dei geni e livelli di proteine circolanti rispetto a un’analisi di confronto; in una regione genomica, inoltre, hanno ristretto l’elenco dei candidati da 526 varianti a quattro (DeepMind). Si tratta di una selezione delle priorità: per stabilire se quelle quattro varianti determinino davvero le variazioni proteiche serviranno ulteriori esperimenti. Entrambi gli studi sono nati da collaborazioni con DeepMind legate al lancio, non da verifiche indipendenti successive alla pubblicazione.

Che cosa classifica l’Atlas e che cosa resta fuori

Žiga Avsec, ricercatore di DeepMind, ha spiegato a Fortune che il modello ottiene buoni risultati con le varianti dello splicing e dei promotori, le regioni vicine all’inizio di un gene che contribuiscono a regolarne l’attività, ma può non cogliere altri effetti, soprattutto quelli che riguardano gli enhancer, tratti di DNA più lontani che partecipano anch’essi alla regolazione genica. Per questo «non dovrebbe essere considerato una verità universale» (Fortune). Le nove miliardi di voci comprendono tutte le possibili sostituzioni di una singola lettera in una determinata versione del genoma umano di riferimento, ma non inserzioni, delezioni, riarrangiamenti strutturali né le interazioni fra più varianti presenti nel genoma di un singolo paziente (Nature).

La descrizione tecnica dell’Atlas è apparsa come preprint e non ha ancora superato la revisione tra pari. Il portale è gratuito per l’uso accademico, mentre l’accesso commerciale sarà offerto attraverso Google Cloud a condizioni economiche non ancora rese note (DeepMind).

L’Atlas mette a disposizione dei ricercatori previsioni già calcolate, utili per decidere quale variante sottoporre per prima a verifica. Nello studio delle malattie rare, dove il sequenziamento del genoma porta spesso alla luce decine di varianti candidate in regioni ancora poco comprese, una selezione computazionale più rapida potrebbe abbreviare il percorso verso l’esperimento di laboratorio più pertinente. Prima che una graduatoria possa modificare una diagnosi, tuttavia, restano indispensabili la verifica sperimentale e quella clinica: il modello formula ipotesi, biologi e medici devono accertarle.