L’UE approva il farmaco per l’ALD infantile

Un bambino corre, legge e gioca come gli altri, ma una risonanza di routine rivela una piccola lesione cerebrale. Per i maschi con adrenoleucodistrofia cerebrale, una rara malattia ereditaria, oggi questa scoperta può aprire la strada a una terapia. Il 21 settembre la Commissione europea ha autorizzato Nezglyal (leriglitazone), un farmaco da assumere per bocca, per questa fase iniziale (EMA).

Perché si sottopongono a risonanza ragazzi che sembrano stare bene

La malattia è causata da un difetto del gene ABCD1. In condizioni normali, questo gene aiuta le cellule a smaltire un tipo di molecole lipidiche a catena molto lunga; quando non funziona, i grassi si accumulano (consensus).

Avere il gene difettoso non permette alla famiglia di sapere quando il cervello si infiammerà, e i medici non hanno ancora individuato che cosa inneschi questa fase. Quando comincia, l’infiammazione attacca la sostanza bianca, la rete di fibre rivestite che collega le diverse aree cerebrali, e le condizioni del bambino possono peggiorare rapidamente (disease review).

Per questo i medici tengono i ragazzi sotto stretto controllo. Le linee guida internazionali raccomandano una prima risonanza a due anni, controlli ogni sei mesi fino ai 12 e poi una risonanza all’anno (guidance).

Spesso gli esami prevedono l’iniezione di gadolinio, un mezzo di contrasto che di norma non attraversa la barriera protettiva del cervello. Dove l’infiammazione è attiva, la barriera può perdere tenuta ai margini della lesione: il mezzo filtra e la rende visibile, un po’ come l’umidità che si allarga lungo una crepa nel muro.

Una lesione che non si illumina è visibile, ma non mostra segni di questa perdita. Spesso corrisponde a una fase più precoce, anche se il decorso varia da bambino a bambino. È questa la fase a cui mira Nezglyal.

L’indicazione riguarda i ragazzi dai due ai 12 anni con lesioni di questo tipo, che non captano il mezzo di contrasto, e con disabilità neurologiche lievi o assenti (EMA). Il trattamento consolidato per la malattia cerebrale in fase iniziale è il trapianto di cellule staminali: può fermare la progressione, ma non riparare i danni già avvenuti, comporta rischi seri e resta un’opzione per i pazienti idonei (consensus). Nezglyal aggiunge una pillola alle opzioni disponibili.

Sette ragazzi su venti

Le prove arrivano da NEXUS, uno studio che ha somministrato leriglitazone a 23 ragazzi senza prevedere un gruppo non trattato con cui confrontare i risultati (NEXUS registry). Tra i 20 ragazzi per cui erano disponibili dati sufficienti, sette, cioè il 35%, hanno raggiunto quello che lo studio definiva «arresto della malattia» (EMA).

Per arresto si intendeva che il ragazzo fosse rimasto stabile sia agli esami clinici sia alla risonanza per tutta la durata dello studio, oppure fino al passaggio al trapianto. Il termine descrive una pausa nella malattia, non un cervello riparato.

Quanto conta quel 35%? I dati disponibili sui ragazzi non trattati suggeriscono che circa il 10% sarebbe arrivato comunque a quel risultato (EMA). Il confronto con i dati storici è meno solido di quello tra due gruppi seguiti nello stesso periodo, perché i bambini arruolati nello studio potrebbero essere diversi da quelli inclusi nei registri precedenti.

La distribuzione dei risultati spiega perché l’indicazione sia circoscritta. Secondo Medscape, hanno raggiunto l’arresto sei dei nove ragazzi con lesioni che non captavano il contrasto, contro uno degli 11 con lesioni che già lo captavano. I numeri sono ridotti, ma il risultato indica che il farmaco potrebbe essere più utile nella fase precoce.

Tra gli effetti collaterali segnalati figurano aumento di peso, palpebre gonfie e riduzione dei globuli bianchi (EMA). Con così pochi bambini non è possibile valutare eventuali rischi rari o tardivi.

L’autorizzazione è arrivata dopo che le autorità avevano respinto in precedenza una richiesta più ampia; un nuovo dossier, fondato sui dati pediatrici, le ha poi convinte (pharmaphorum). Il via libera è stato concesso «in circostanze eccezionali», una procedura prevista per le malattie molto rare, per le quali è difficile raccogliere dati completi. Richiede ulteriori dati sulla sicurezza, un registro che segua l’efficacia nel lungo periodo e aggiornamenti annuali (EMA).

Dal laboratorio spagnolo alla farmacia tedesca

Il farmaco nasce dalla ricerca pubblica. Secondo El País, nel 2010 il gruppo di Aurora Pujol presso IDIBELL-CIBERER scoprì che il pioglitazone, un farmaco simile, riduceva l’infiammazione cerebrale nei topi; l’istituto concesse poi in licenza il brevetto a Minoryx, azienda di Mataró che sviluppò leriglitazone per migliorarne la capacità di raggiungere il cervello (El País).

L’autorizzazione europea non significa che il farmaco sia già disponibile. Minoryx e il partner commerciale prevedono di lanciarlo in Germania entro la fine del 2026, mentre l’arrivo negli altri mercati dipenderà dai negoziati sui prezzi (announcement). Spetta comunque a ciascun Paese decidere se renderlo disponibile e sostenerne il costo.

Anche nel Paese in cui il farmaco è stato sviluppato, l’accesso resta incerto. El País racconta il caso di un bambino spagnolo trattato per circa tre anni con uso compassionevole, cioè attraverso una procedura che consente l’accesso caso per caso prima dell’autorizzazione, ma non risulta ancora confermata una decisione sul finanziamento pubblico in Spagna (El País).

L’indicazione fa del calendario delle risonanze la porta d’accesso alla terapia. Nezglyal può aiutare solo i ragazzi a cui viene individuata una lesione quando ancora non capta il contrasto; in ciascun Paese, quindi, il suo valore dipenderà dal fatto che i bambini diagnosticati si sottopongano regolarmente agli esami nei tempi previsti. Ora il registro di Minoryx e il monitoraggio richiesto dall’EMA dovranno verificare se la stabilità osservata in pochi bambini dura nel tempo.