Novartis tace sui dati delle battute d’arresto

Ridurre un marcatore ematico che la genetica associa alle malattie cardiache dovrebbe, in teoria, prevenire gli infarti. A settembre Novartis ha scoperto che la teoria e i risultati di un ampio studio clinico possono indicare direzioni diverse.

Il 4 settembre Novartis ha announced che pelacarsen aveva ridotto con successo il marcatore ematico cui è destinato, senza però dimostrare una diminuzione statisticamente significativa dell’esito cardiovascolare composito, che comprendeva infarti, ictus, decessi per cause cardiovascolari e procedure coronariche urgenti. Lo studio, denominato Lp(a)HORIZON, ha coinvolto 8.323 persone (ClinicalTrials.gov). Pochi giorni prima, l’azienda aveva paused eight clinical trials di una terapia cellulare chiamata rapcabtagene autoleucel, dopo che tre pazienti affetti da malattie autoimmuni erano morti per la stessa complicanza infiammatoria. In entrambi i casi, Novartis non ha ancora reso pubblici i dati necessari per capire che cosa sia accaduto.

Un bersaglio promettente sul piano genetico, un risultato clinico inconsistente

La lipoproteina(a), o Lp(a), è una particella che trasporta colesterolo e i cui livelli dipendono in larga misura dal DNA. A differenza del comune colesterolo «cattivo», risponde pochissimo alla dieta, all’esercizio fisico o ai farmaci standard. Gli studi genetici condotti su grandi popolazioni hanno rilevato un dose-dependent link tra livelli elevati di Lp(a) e malattia coronarica, facendone uno dei fattori di rischio cardiovascolare meglio corroborati dalla genetica per i quali non esiste ancora una terapia approvata.

Pelacarsen è stato progettato per ridurre la produzione di Lp(a) nel fegato. In uno Phase II trial of 286 people, ha abbassato i livelli di Lp(a) fino all’80%, a seconda della dose. Il ragionamento appariva lineare: se la particella favorisce la malattia, ridurla dovrebbe limitare gli eventi cardiovascolari.

Lp(a)HORIZON ha sottoposto questa ipotesi alla prova di un grande studio, arruolando persone che avevano già subito un infarto o un ictus, oppure soffrivano di arteriopatia periferica, e presentavano livelli di Lp(a) superiori a una soglia elevata. Il disegno dello studio offriva un’alta probabilità di individuare la riduzione attesa dai ricercatori, pari a circa il 20%; un beneficio più contenuto, tuttavia, avrebbe potuto non raggiungere la significatività statistica.

Il topline release si è limitato a comunicare che l’obiettivo primario non era stato raggiunto: nessuna stima dell’effetto del farmaco, nessuna misura del margine d’incertezza, nessun conteggio degli eventi né un’analisi separata dei pazienti con i livelli più elevati di Lp(a). Ionis, che ha sviluppato la molecola, ha descritto le riduzioni di Lp(a) come "substantially lower" rispetto agli studi precedenti, senza indicare alcuna cifra. Come hanno analysts observed, «non ha raggiunto l’obiettivo» può significare tanto un risultato mancato di poco quanto l’assenza completa di benefici.

Perché la riduzione di un fattore legato geneticamente alla malattia potrebbe non produrre alcun vantaggio? Le spiegazioni plausibili sono diverse. Il rischio genetico riflette un’esposizione che dura tutta la vita e comincia prima che la patologia si manifesti, mentre HORIZON ha trattato persone le cui arterie erano già danneggiate. Una genetic analysis ha inoltre suggerito che, per ottenere un beneficio coronarico apprezzabile, possa servire una riduzione molto ampia della Lp(a). I farmaci concorrenti di Amgen, olpasiran, e Lilly, lepodisiran, riescono a sopprimerla più profondamente e sono ora oggetto di studi dedicati agli esiti clinici. Il risultato riduce la fiducia in pelacarsen alle dosi e nella popolazione esaminate; la sorte dell’intera strategia terapeutica contro la Lp(a), invece, dipenderà dall’entità dell’insuccesso e dai risultati delle sperimentazioni successive.

Tre morti senza un denominatore

La sospensione della terapia cellulare pone un problema diverso. Rapcabtagene autoleucel, o rap-cel, è una terapia CAR-T: si prelevano le cellule immunitarie del paziente, le si riprogramma geneticamente affinché riconoscano una determinata proteina presente sui linfociti B e le si reinfonde nell’organismo. Nelle malattie autoimmuni, l’obiettivo consiste nell’eliminare le cellule immunitarie che alimentano l’aggressione, consentendo poi al sistema di ricostituirsi.

Tre pazienti sono morti a causa della IEC-HS, una complicanza riconosciuta delle terapie CAR-T, nella quale le cellule immunitarie attivate innescano una grave reazione infiammatoria capace di autoalimentarsi. Manca però il dato decisivo: quanti pazienti abbiano ricevuto complessivamente la terapia. Senza questo denominatore, nessuno al di fuori di Novartis può calcolare il tasso di eventi fatali né confrontarlo in modo attendibile con quello di altri prodotti CAR-T. Novartis non ha comunicato neither the total treated nor le malattie trattate, le dosi somministrate o i lotti di produzione coinvolti.

Il livello di rischio accettabile per una terapia cellulare dipende dalla gravità della malattia, dalle alternative disponibili e dal beneficio atteso; il calcolo cambia quindi in misura sostanziale rispetto ai tumori in fase avanzata, nei quali ai pazienti restano poche opzioni.

Che cosa osservare

Per pelacarsen, i dati completi, che l’azienda ha promesso di presentare a un congresso medico non ancora precisato, chiariranno se l’obiettivo sia stato mancato di poco o senza appello. Per rap-cel, soltanto un’analisi che tenga conto del numero complessivo di pazienti esposti potrà stabilire se il programma abbia le condizioni per ripartire. In entrambi i casi, i numeri necessari a interpretare i risultati esistono; semplicemente, non sono stati condivisi.