Retatrutide riduce il peso del 25%

Le persone senza diabete che hanno assunto ogni settimana la dose più alta del farmaco sperimentale retatrutide, sviluppato da Eli Lilly, hanno perso in media il 25,0% del peso iniziale in 80 settimane, contro il 3,9% con placebo, secondo l’articolo completo dello studio pubblicato il 29 settembre sul New England Journal of Medicine (NEJM paper). È un risultato rilevante per un farmaco ancora in sperimentazione, arrivato dopo il dato più alto che Lilly aveva annunciato dallo stesso studio all’inizio dell’anno.

Lo studio, chiamato TRIUMPH-1 e finanziato da Lilly, ha assegnato in modo casuale 2.339 adulti a iniezioni settimanali da 4, 9 o 12 milligrammi di retatrutide oppure a un’iniezione placebo (trial registration). Tutti avevano obesità oppure erano in sovrappeso con almeno una patologia legata al peso. Poiché l’assegnazione casuale ha reso i gruppi simili all’inizio, quello trattato con placebo mostra quanto peso si possa perdere semplicemente partecipando a una sperimentazione; anche le dosi più basse hanno prodotto cali minori, rafforzando l’ipotesi che il farmaco sia responsabile del risultato.

Perché il primo dato di Lilly era più alto

Il 21 maggio Lilly aveva messo in evidenza un calo del 28,3% alla dose più alta, contro il 2,2% con placebo (Lilly's May announcement). Entrambe le cifre sono stime legittime basate sugli stessi dati, ma rispondono a domande diverse.

Il dato di Lilly deriva da un modello controfattuale: stima il calo medio che si sarebbe osservato se tutti i partecipanti avessero continuato ad assumere la dose assegnata senza ricorrere ad altri trattamenti per perdere peso. Il dato principale dell’articolo, invece, include tutti i partecipanti nel gruppo a cui erano stati assegnati, comprese le persone che hanno smesso le iniezioni o aggiunto un’altra terapia durante lo studio.

Nella pratica i pazienti possono interrompere il trattamento: per questo il 25,0% descrive un intero gruppo a cui era stato assegnato il farmaco, mentre il 28,3% rappresenta una versione idealizzata dello stesso gruppo. Il 25,0% non indica neppure il massimo calo raggiunto da un singolo partecipante, né sottrae l’effetto osservato con il placebo (HCPLive).

Tre segnali ormonali in un’unica molecola

Si possono immaginare gli ormoni come chiavi e i recettori come serrature sulla superficie delle cellule: quando la chiave giusta fa scattare la serratura, la cellula reagisce al messaggio. Retatrutide è una singola molecola progettata per attivare tre recettori insieme.

Due appartengono agli ormoni intestinali GLP-1 e GIP, che l’organismo rilascia dopo aver mangiato e che contribuiscono a controllare la glicemia. Il GLP-1 riduce anche l’appetito. Il terzo recettore è quello del glucagone, un ormone che normalmente segnala al corpo di liberare le riserve di energia (Cell Metabolism).

L’idea di aggiungere il glucagone, nata da precedenti ricerche di laboratorio, è che possa spingere l’organismo a usare più riserve mentre gli altri due segnali riducono la quantità di cibo assunta. TRIUMPH-1 non ha verificato questa ipotesi: i partecipanti hanno ricevuto soltanto la molecola completa, senza una versione priva del segnale del glucagone. Il contributo di quest’ultimo al calo di peso resta quindi una deduzione basata sugli studi precedenti.

Il costo e il confronto che ancora manca

Gli effetti collaterali sono aumentati con la dose. Nel rapporto di maggio Lilly ha segnalato nausea nel 42,4% dei partecipanti trattati con la dose più alta, contro il 14,8% con placebo, e l’interruzione del trattamento per eventi avversi di qualsiasi tipo nell’11,3% dei casi, contro il 4,9% (Lilly's May announcement). L’azienda ha descritto i disturbi gastrointestinali più comuni come generalmente lievi o moderati.

È naturale chiedersi come retatrutide si collochi rispetto a tirzepatide e semaglutide, tra i farmaci oggi più noti e prescritti per perdere peso, ma TRIUMPH-1 l’ha confrontata soltanto con un placebo. I due medicinali sono stati messi a confronto diretto in un altro studio, SURMOUNT-5 (SURMOUNT-5 paper). I partecipanti, la durata e i metodi differiscono da quelli di TRIUMPH-1: accostare i risultati dei due studi porterebbe quindi a conclusioni fuorvianti.

TRIUMPH-1 ha misurato il peso soltanto mentre i partecipanti continuavano le iniezioni. Quando i partecipanti all’estensione di un precedente studio su semaglutide hanno interrotto il trattamento, hanno recuperato una parte consistente del peso perso (STEP 1 extension). È un motivo per studiare cosa accade quando si sospende retatrutide, non una previsione; inoltre, uno studio di queste dimensioni non può individuare con affidabilità gli effetti collaterali rari.

Il farmaco è ancora in fase sperimentale. Lilly prevede di presentare domanda di approvazione negli Stati Uniti nel primo trimestre del 2027: è un obiettivo aziendale, non una data dalla quale i pazienti potranno riceverlo (Scientific American).

Questo studio controllato con placebo dimostra che retatrutide produce un calo di peso consistente nelle persone senza diabete. Non sappiamo ancora se superi un farmaco che i medici possono già prescrivere. Prima di definirla il nuovo parametro di riferimento, occorre vedere uno studio di confronto diretto condotto da Lilly e una sperimentazione che mostri cosa accade quando i pazienti smettono le iniezioni.