284 donoren brengen variatie in hersenveroudering in kaart

Het hersengebied achter het voorhoofd helpt ons plannen, keuzes afwegen en een telefoonnummer onthouden. De cellen daar verouderen niet in een rechte lijn: vroeg in het leven verschillen ze sterk, op volwassen leeftijd worden ze stabieler en later veranderen ze opnieuw. Dat blijkt uit een van negen samenhangende studies van een internationaal consortium onder leiding van onderzoekers van Mount Sinai. De onderzoekers brengen zo per celtype in kaart hoe gewone veroudering eruitziet. Die referentie helpt zichtbaar maken wat een ziekte daaraan toevoegt.

Stel dat een onderzoeker hersenweefsel bestudeert van iemand die op hoge leeftijd met dementie is overleden. Ze ziet ongebruikelijke activiteit in de immuuncellen van de hersenen. Hoort die activiteit bij de ziekte, of gedragen die cellen zich in elk oud brein zo? Zonder een gezonde referentie voor die leeftijd kan ze dat niet vaststellen.

Aflezen waar een cel mee bezig is

Elke cel bevat hetzelfde genetische kookboek, maar gebruikt op een bepaald moment slechts een deel van de recepten. De werkkopieën daarvan zijn RNA. Door ze te tellen, krijgen onderzoekers een momentopname van waar een cel mee bezig was toen het weefsel werd afgenomen. Dat is een aanwijzing voor activiteit, geen rechtstreeks beeld van de eiwitten en verbindingen die de recepten uiteindelijk opleveren.

Oudere technieken lazen RNA uit een heel stuk weefsel tegelijk af. Dat is alsof je een fruitsalade tot smoothie mixt en daarna probeert te bepalen welke vruchten erin zaten. Een verandering die alleen voorkomt in microgliacellen, de immuuncellen die in de hersenen zelf aanwezig zijn, kan zo verdwijnen onder het veel grotere signaal van neuronen. De hier gebruikte techniek, RNA-sequencing van afzonderlijke celkernen, houdt de cellen apart. Onderzoekers halen van iedere cel de kern uit het weefsel. Die blijft na invriezen behouden; vervolgens lezen ze het RNA per kern af.

Door veel van zulke momentopnamen te vergelijken, kunnen onderzoekers cellen indelen in typen: neuronen, steuncellen die gliacellen heten, immuuncellen en cellen van bloedvaten. Daarna kunnen ze nagaan hoe elk type verschilt tussen jonge en oude hersenen. Het celtype bepaalt een groot deel van het beeld. Volgens The Transmitter verklaarde het celtype 50,5% van de gemeten variatie in genactiviteit.

Drie fasen, geen vaste verjaardag

Bij de jongste donoren zijn de verschillen het grootst. CSIC-neurowetenschapper Juan Lerma zei tegen El Mundo dat de RNA-patronen wijzen op de aanmaak van gliacellen, veranderingen in synapsen (verbindingen tussen neuronen) en het opruimen van cellen via geprogrammeerde celdood (El Mundo). Dat zijn verklaringen voor de genen die actief zijn, geen processen die de onderzoekers zelf hebben zien plaatsvinden.

De studie omvatte 284 neurotypische donoren van wie de leeftijd varieerde van enkele maanden tot 97 jaar. De relatieve aantallen van de meeste subtypen neuronen en gliacellen worden rond het 24ste levensjaar redelijk stabiel, met enkele uitzonderingen (Nature). La Vanguardia maakte daarvan de kop dat het menselijk brein pas op 24-jarige leeftijd is volgroeid (La Vanguardia). De studie laat minder zien. Omdat de onderzoekers verschillende mensen vergelijken die op uiteenlopende leeftijden zijn overleden, beschrijft ze een ontwikkeling in een groep en in één hersengebied. Het is geen verjaardag waarop iemands brein ineens volgroeid is, en de bevinding zegt niets over wanneer iemand ophoudt met leren.

Vanaf ongeveer 60 à 65 jaar keren de verschillen terug. Ze zitten vooral in gliacellen en immuuncellen, niet in de hele hersenschors (The Transmitter). Spaanse media brachten de activiteit vroeg in het leven in verband met genen die worden geassocieerd met schizofrenie en bipolaire stoornis; de latere activiteit in gliacellen koppelden ze aan genen die worden geassocieerd met Alzheimer (El Imparcial). Dat de genen en levensfasen samenvallen, toont overigens niet aan dat de patronen ziekte veroorzaken.

Waar veroudering overgaat in ziekte

De kaart van de levensloop wordt vooral nuttig naast een grotere studie uit dezelfde reeks. Die atlas vergelijkt verschillende aandoeningen en brengt meer dan 6,3 miljoen celkernen van 1.494 donoren in kaart, onder wie mensen met Alzheimer, Parkinson, schizofrenie en een bipolaire stoornis (Nature). Het aantal celkernen is geen telling van het aantal mensen; de leeftijdspatronen komen bovendien alleen van gezonde donoren. De atlas beschrijft zowel activiteitspatronen die verschillende aandoeningen delen als patronen die bij één aandoening horen.

De onderzoeker met het hersenweefsel van de overleden persoon kan het signaal in diens immuuncellen nu vergelijken met wat bij gezonde hersenen van ongeveer dezelfde leeftijd gebruikelijk is. Komt het signaal overeen, dan past het waarschijnlijk bij normale veroudering. Wijkt het af van het patroon, dan is het een mogelijke aanwijzing die nader onderzoek verdient.

Deze studie biedt een referentie om ziektegerelateerde signalen te onderscheiden van normale veroudering in dit specifieke deel van de hersenschors. Het is een onderzoeksinstrument, geen diagnostische test of behandeling. Laboratoriumonderzoek en klinische studies moeten nu uitwijzen welke van die mogelijke signalen daadwerkelijk bijdragen aan symptomen.