Genbewerking tegen cholesterol naar proef met 90 patiënten

Bij cholesterolverlagende behandeling is herhaling de norm: een pil per dag of een injectie om de paar weken of maanden. CTX310, een experimentele gentherapie die genen bewerkt, wordt in plaats daarvan met één infuus toegediend. Een jaar later was het LDL-cholesterol bij de vier mensen die de hoogste dosis kregen gemiddeld 52,5% lager (NEJM). Het gaat om bloedwaarden uit een klein, vroeg onderzoek; over hartinfarcten zeggen ze nog niets.

De uitkomst is deze week overigens niet nieuw. CRISPR Therapeutics presenteerde de jaargegevens in augustus (bedrijfsbericht). De berichtgeving eind september, waaronder een persbericht van Cleveland Clinic, herhaalde die bevinding zonder nieuwe gegevens toe te voegen (ScienceDaily, To Vima).

Een gen dat de opruiming afremt

Het bloed vervoert vet in kleine deeltjes. Enzymen breken die af, zodat het vet kan worden gebruikt of opgeslagen. De lever maakt het eiwit ANGPTL3, dat die enzymen afremt. Minder ANGPTL3 zou de afbraak versnellen en zo triglyceriden, een andere vorm van bloedvet, en LDL verlagen (overzicht van het mechanisme).

Het idee komt niet alleen uit dierproeven; aanwijzingen komen ook van mensen. Mensen met erfelijke genvarianten die ANGPTL3 uitschakelen, hebben doorgaans minder bloedvetten en minder kransslagaderziekte (Dewey en collega's). Dat is een sterke aanwijzing. Toch is vanaf de geboorte zonder dit eiwit leven iets anders dan het op volwassen leeftijd verliezen, na jaren met een hoog cholesterol.

CTX310 moet het ANGPTL3-gen in de lever uitschakelen. Kleine vetbolletjes, lipidenanodeeltjes genoemd, brengen twee hulpmiddelen naar levercellen. Het ene is een gids-RNA: een korte sequentie die past op een stukje van het ANGPTL3-gen, een beetje zoals een zoekterm. Het andere bevat de instructie om Cas9 te maken, een enzym dat het DNA moet knippen op de plek waar het gids-RNA past (overzicht van het mechanisme).

De cel herstelt de breuk, in de hoop dat het gerepareerde gen daarna geen werkend eiwit meer aanmaakt. Die stap volgde het onderzoek niet rechtstreeks; onderzoekers maten wat er in het bloed gebeurde.

De kop rust op vier patiënten

CRISPR Therapeutics, gevestigd in Zug in Zwitserland, voerde de eerste studie vooral uit om de veiligheid te beoordelen (bedrijfsbericht). Het bedrijf behandelde 15 volwassenen bij wie afwijkingen in de bloedvetten ondanks beschikbare medicijnen bleven bestaan, met steeds hogere doses (oorspronkelijke studie). Er was geen placebogroep en alle deelnemers wisten welke behandeling ze kregen.

Het gemiddelde na een jaar verhult flinke verschillen. Bij de vier deelnemers die de hoogste dosis kregen, liep de LDL-daling uiteen van 24,4% tot 84,2%. Het ANGPTL3-eiwit daalde gemiddeld met 78,6% (HCPLive). Dat zowel het eiwit als de bloedvetten daalde, past bij het beoogde effect op die route (toelichting bij het onderzoek). Cardioloog Luke Laffin van Cleveland Clinic waarschuwde ervoor het gemiddelde van vier patiënten als een vaststaande schatting te behandelen (interview met Laffin).

Een bewerking die moet blijven

Het oorspronkelijke onderzoeksverslag meldde twee ernstige voorvallen bij de 15 deelnemers: een hernia van een tussenwervelschijf en een plotseling overlijden, 179 dagen na toediening van de laagste dosis. Onderzoekers achtten beide niet gerelateerd aan de behandeling (oorspronkelijke studie). De overledene had een ernstige erfelijke cholesterolziekte en had eerder hartingrepen ondergaan (TCTMD).

Vijftien deelnemers zijn te weinig om zeldzame complicaties aan het licht te brengen; een jaar zegt weinig over tientallen jaren. Dat weegt hier zwaarder dan bij een pil. Een statine kan worden stopgezet, terwijl een bewerking van het lever-DNA bedoeld is om langer mee te gaan dan de deeltjes die haar afleverden. Onderzoekers willen de deelnemers 15 jaar volgen (Cleveland Clinic via ScienceDaily).

Ook de volgende studie richt zich op patiënten bij wie de aandoening moeilijk te behandelen is. Het wordt een onderzoek met één behandelgroep: alle deelnemers krijgen de therapie en er is geen vergelijkingsgroep. De studie wil ongeveer 90 volwassenen met moeilijk behandelbare vetstofwisselingsstoornissen opnemen; de primaire afronding wordt verwacht in juni 2027 (ClinicalTrials.gov).

Bij de vier deelnemers die de hoogste dosis kregen, hield één infuus de LDL-waarde een jaar lang lager. Of dat hartinfarcten voorkomt, kan deze studie niet uitwijzen. In grotere studies moeten CRISPR Therapeutics en de onderzoekers laten zien of de behandeling dat inderdaad doet en of een blijvende genbewerking veilig blijft zolang ze effect heeft.