DeepMind brengt negen miljard DNA-varianten in kaart

Het menselijk genoom telt ongeveer drie miljard posities, met op elke positie een van vier DNA-letters. Vervang een letter door een van de drie andere en er ontstaat een denkbare genetische variant. Dat levert negen miljard mogelijke wijzigingen van één letter op. Google DeepMind heeft zijn AlphaGenome-model inmiddels op al die varianten losgelaten. De resultaten verschenen op 8 september als de AlphaGenome Atlas: een doorzoekbare databank van één petabyte met modelvoorspellingen, gratis beschikbaar voor niet-commercieel onderzoek (DeepMind; Nature).

De rekensom is eenvoudig. De waarde zit in de informatie die achter elke variant schuilgaat.

Een vooraf ingevuld naslagwerk voor elke vervanging

Voor elk van de negen miljard wijzigingen leest AlphaGenome maximaal één miljoen omliggende DNA-letters. Vervolgens voorspelt het model de gevolgen voor verschillende moleculaire processen: genactiviteit, RNA-splitsing (de manier waarop cellen een RNA-kopie knippen en samenvoegen voordat die bruikbaar wordt), eiwitbindingspatronen en de chromatinestructuur, die bepaalt hoe compact het DNA is verpakt. Dat gebeurt voor uiteenlopende weefsels en celtypen. Per variant bevat de databank gemiddeld ongeveer 27.000 van zulke voorspellingen, verdeeld over 11 categorieën (Nature; IEEE Spectrum).

Atlas werkt daarmee als een vooraf ingevuld naslagwerk. Wie voorheen één variant wilde onderzoeken, moest AlphaGenome zelf draaien. DeepMind heeft die rekeninspanning nu vooraf verricht. Daardoor kan ook een laboratorium zonder gespecialiseerde computerinfrastructuur iedere kandidaatvariant via een internetportaal opzoeken (DeepMind).

Naast de afzonderlijke voorspellingen introduceerde DeepMind de AVI-score. Die voegt AlphaGenome-voorspellingen over genregulerende gebieden samen met AlphaMissense-beoordelingen van effecten op eiwitniveau en rangschikt de varianten vervolgens in één overzicht. Ook laat het systeem zien welke modeluitkomsten en kenmerken van de DNA-sequentie het zwaarst wogen bij de berekening. Daarmee verklaart het nog geen biologisch mechanisme, maar krijgt een onderzoeker wel een aanwijzing waar te zoeken (DeepMind).

Scores voor varianten in het hele genoom bestonden overigens al. CADD rangschikt al langer iedere mogelijke wijziging van één DNA-letter (CADD-paper). SpliceAI biedt vooraf berekende voorspellingen van verstoringen in de RNA-splitsing (Cell). Atlas koppelt die brede dekking aan details per weefsel en aan verschillende moleculaire meetwaarden. Een onderzoeker ziet daardoor niet alleen dat een variant hoog eindigt, maar ook of het model bijvoorbeeld een effect verwacht op de RNA-splitsing in hersenweefsel of op de genexpressie in bloed.

Eerste tests, nog geen onafhankelijke bevestiging

Tijdens een samenwerking rond de introductie met het GREGoR Consortium van het Broad Institute wees Atlas een variant aan die diep in het gen DNM1 ligt. Dat gen houdt verband met epileptische encefalopathie. Volgens het model zou de variant in de hersenen een afwijkende splitsingsplaats creëren, waardoor mogelijk een ander eiwit ontstaat. Een laboratoriumtest naar RNA-splitsing ondersteunde het voorspelde effect en droeg bij aan de classificatie ‘waarschijnlijk ziekteverwekkend’ (DeepMind). De proef bevestigde de voorspelling over RNA-splitsing. Daarmee stond nog niet vast dat juist deze variant in de hersenen van een patiënt de ziekte veroorzaakt.

Een team van de University of Exeter paste de Atlas-voorspellingen daarnaast toe op volledige genoomgegevens van meer dan 54.000 deelnemers aan de UK Biobank. De onderzoekers vonden meer verbanden tussen varianten in genregulerende gebieden en eiwitniveaus in het bloed dan bij een vergelijkende analyse. In één gebied van het genoom brachten zij bovendien het aantal kandidaatvarianten terug van 526 naar vier (DeepMind). Zo’n selectie bepaalt vooral welke varianten als eerste nader onderzoek verdienen. Of de vier overgebleven varianten de gemeten veranderingen in eiwitniveaus werkelijk veroorzaken, moet nog blijken uit vervolgonderzoek. Beide studies kwamen immers voort uit samenwerkingen met DeepMind rond de lancering en zijn geen onafhankelijke onderzoeken van na de publicatie.

Wat Atlas rangschikt en wat buiten beeld blijft

DeepMind-onderzoeker Žiga Avsec zei tegen Fortune dat het model goed presteert bij varianten die de RNA-splitsing of promotoren beïnvloeden. Promotoren zijn gebieden bij het begin van een gen die de activiteit ervan helpen regelen. Andere effecten mist het model soms, vooral bij enhancers: verderop gelegen DNA-segmenten die eveneens genen aansturen. AlphaGenome ‘moet niet als universele waarheid worden beschouwd’, aldus Avsec (Fortune). De negen miljard vermeldingen bestrijken iedere mogelijke vervanging van één letter binnen één versie van het referentiegenoom. Inserties, deleties en structurele herschikkingen vallen er niet onder. Hetzelfde geldt voor wisselwerkingen tussen meerdere varianten in het genoom van één patiënt (Nature).

De technische beschrijving van Atlas verscheen als voorpublicatie en heeft dus nog geen collegiale toetsing ondergaan. Voor academisch gebruik is het portaal gratis. Commerciële toegang zal via Google Cloud lopen; prijzen zijn nog niet bekendgemaakt (DeepMind).

Met Atlas beschikken onderzoekers direct over vooraf berekende voorspellingen waarmee zij kunnen bepalen welke variant ze als volgende testen. Bij onderzoek naar zeldzame ziekten levert genoomonderzoek vaak tientallen kandidaatvarianten op in delen van het DNA waarvan de functie nauwelijks bekend is. Een snellere computersselectie kan dan de weg naar het juiste laboratoriumexperiment verkorten. Voordat zo’n rangschikking een diagnose verandert, blijft bevestiging in het laboratorium en de kliniek wel noodzakelijk. Het model formuleert hypotheses; biologen en artsen moeten toetsen of ze kloppen.