Novartis houdt cruciale cijfers achter

Een bloedwaarde verlagen die volgens genetisch onderzoek samenhangt met hart- en vaatziekten, zou in theorie hartinfarcten moeten voorkomen. In september ontdekte Novartis dat zo'n aannemelijke theorie in een grote klinische studie toch anders kan uitpakken.

Op 4 september maakte Novartis bekend dat pelacarsen de beoogde bloedwaarde wel verlaagde, maar geen statistisch significante afname liet zien van een samengestelde uitkomstmaat voor hartinfarcten, beroertes, cardiovasculaire sterfte en urgente ingrepen aan de kransslagaders. Aan deze studie, Lp(a)HORIZON, namen 8.323 mensen deel (ClinicalTrials.gov). Enkele dagen eerder had het bedrijf al acht klinische studies stilgelegd naar de celtherapie rapcabtagene autoleucel, nadat drie patiënten met auto-immuunziekten aan dezelfde ontstekingscomplicatie waren overleden. In beide gevallen houdt Novartis precies de gegevens achter die nodig zijn om de gebeurtenissen te kunnen duiden.

Genetisch veelbelovend, klinisch vooralsnog zonder resultaat

Lipoproteïne(a), of Lp(a), is een cholesterol vervoerend deeltje waarvan de concentratie grotendeels door het DNA wordt bepaald. Anders dan het gangbare ‘slechte’ cholesterol reageert Lp(a) nauwelijks op voeding, lichaamsbeweging of reguliere geneesmiddelen. Genetisch onderzoek onder grote bevolkingsgroepen toont een dosisafhankelijk verband tussen een hoge Lp(a)-waarde en kransslagaderziekte. Daarmee behoort Lp(a) tot de genetisch best onderbouwde cardiovasculaire risicofactoren waarvoor nog geen behandeling is goedgekeurd.

Pelacarsen moet de aanmaak van Lp(a) in de lever afremmen. In een fase II-studie met 286 deelnemers verlaagde het middel de Lp(a)-waarde, afhankelijk van de dosering, met maximaal 80%. De redenering leek helder: als het deeltje ziekte veroorzaakt, zou een lagere concentratie ook tot minder cardiovasculaire incidenten moeten leiden.

Lp(a)HORIZON toetste die redenering op grote schaal. De deelnemers hadden al een hartinfarct, beroerte of perifeer arterieel vaatlijden doorgemaakt en hun Lp(a)-waarde lag boven een hoge drempel. De studie was zo opgezet dat de door de onderzoekers verwachte risicodaling van ongeveer 20% met grote waarschijnlijkheid zichtbaar zou worden. Een kleiner effect kon echter buiten de grens van statistische significantie vallen.

Het bericht met de hoofdresultaten meldde slechts dat het primaire eindpunt niet was gehaald. Een schatting van het behandeleffect ontbrak, evenals de onzekerheidsmarge, het aantal cardiovasculaire incidenten en een uitsplitsing voor patiënten met de hoogste Lp(a)-waarden. Ionis, dat het molecuul ontwikkelde, schreef dat de Lp(a)-waarden "substantially lower" waren dan in eerdere studies, maar noemde evenmin een cijfer. Zoals analisten opmerkten, kan ‘niet gehaald’ zowel een nipte misser als de volledige afwezigheid van effect betekenen.

Dat het verlagen van een genetisch verbonden risicofactor niet helpt, kan verschillende oorzaken hebben. Genetisch risico weerspiegelt immers een levenslange blootstelling die al begint voordat de ziekte ontstaat, terwijl HORIZON patiënten behandelde van wie de slagaders al beschadigd waren. Een genetische analyse wijst er bovendien op dat voor een betekenisvolle daling van het risico op kransslagaderziekte mogelijk een zeer sterke verlaging van Lp(a) nodig is. Concurrerende middelen van Amgen (olpasiran) en Lilly (lepodisiran) onderdrukken Lp(a) verder en worden inmiddels in eigen uitkomstenstudies onderzocht. Het resultaat schaadt het vertrouwen in pelacarsen bij deze dosering en patiëntengroep. Of behandeling van Lp(a) als breder concept overeind blijft, hangt af van de omvang van de misser en van wat de latere studies laten zien.

Drie sterfgevallen zonder noemer

Het stilleggen van de celtherapiestudies roept een ander probleem op. Rapcabtagene autoleucel, kortweg rap-cel, is een CAR-T-therapie waarbij de eigen afweercellen van een patiënt worden afgenomen, genetisch worden aangepast om een specifiek eiwit op B-cellen aan te vallen en vervolgens worden teruggegeven. Bij auto-immuunziekten moet de behandeling de afweercellen uitschakelen die de aanval veroorzaken, waarna het immuunsysteem zich opnieuw kan opbouwen.

Drie patiënten overleden aan IEC-HS, een bekende complicatie van CAR-T waarbij geactiveerde afweercellen een ernstige ontstekingsreactie veroorzaken die zichzelf versterkt. Het beslissende ontbrekende cijfer is het totale aantal behandelde patiënten. Zonder die noemer kan niemand buiten Novartis het sterftepercentage berekenen of een zinvolle vergelijking met andere CAR-T-producten maken. Novartis heeft noch het totale aantal behandelde patiënten bekendgemaakt, noch vermeld om welke ziekten, doseringen of productiepartijen het ging.

Hoeveel risico bij een celtherapie aanvaardbaar is, hangt af van de ernst van de ziekte, de beschikbare alternatieven en het verwachte voordeel. Bij auto-immuunziekten valt die afweging wezenlijk anders uit dan bij vergevorderde kanker, waarbij patiënten vaak nog maar weinig behandelopties hebben.

Waarop te letten

Bij pelacarsen moet de volledige dataset, die op een nog niet genoemd medisch congres wordt gepresenteerd, uitwijzen of het primaire eindpunt nipt of overtuigend werd gemist. Voor rap-cel zal een analyse van het totale aantal blootgestelde patiënten bepalen of het programma kan worden hervat. De cijfers die nodig zijn om beide tegenslagen te beoordelen, bestaan wel degelijk. Novartis heeft ze alleen nog niet gedeeld.