Retatrutide: 25% gewichtsverlies, nog geen vergelijking

Mensen zonder diabetes die de hoogste dosis van Lilly's experimentele middel retatrutide kregen, verloren na 80 weken gemiddeld 25,0% van hun begingewicht. Bij deelnemers die een placebo kregen, was dat 3,9%. Dat blijkt uit de volledige studie, die op 29 september verscheen in het New England Journal of Medicine (NEJM paper). Voor een middel dat nog wordt getest, is dat een groot effect. Eerder dit jaar had Lilly op basis van dezelfde studie al een hoger cijfer bekendgemaakt.

In de door Lilly gesponsorde studie TRIUMPH-1 werden 2.339 volwassenen door loting verdeeld over wekelijkse injecties met 4, 9 of 12 milligram retatrutide, of een placebo-injectie (trial registration). Alle deelnemers hadden obesitas of overgewicht met ten minste één aandoening die met hun gewicht samenhing. Door de loting waren de groepen bij aanvang vergelijkbaar. De placebogroep laat zien hoeveel gewicht mensen verliezen doordat ze aan een studie meedoen. Ook de kleinere gewichtsafname bij lagere doses wijst erop dat het middel het verschil maakt.

Waarom Lilly's eerste cijfer hoger lag

Op 21 mei meldde Lilly voor de hoogste dosis 28,3% gewichtsverlies, tegenover 2,2% bij de placebogroep (Lilly's May announcement). Beide cijfers zijn geldige schattingen op basis van dezelfde gegevens, maar ze beantwoorden verschillende vragen.

Het cijfer van Lilly is een modelmatige schatting van een hypothetische situatie: hoeveel gewicht deelnemers gemiddeld zouden hebben verloren als iedereen de toegewezen dosis was blijven gebruiken en geen andere behandeling tegen overgewicht had gekregen. Het hoofdcijfer in de studie telt daarentegen iedereen mee in de groep waaraan diegene oorspronkelijk was toegewezen. Daaronder vallen dus ook deelnemers die stopten met injecteren of tussentijds een andere behandeling begonnen.

Patiënten stoppen in de praktijk soms met een behandeling. Daarom beschrijft 25,0% de hele groep die het middel kreeg toegewezen, terwijl 28,3% uitgaat van een ideale situatie waarin iedereen doorgaat. De 25,0% is bovendien niet het grootste gewichtsverlies van een individuele deelnemer en evenmin het cijfer nadat het placebo-effect ervan is afgetrokken (HCPLive).

Drie hormoonsignalen in één molecuul

Hormonen kun je zien als sleutels en receptoren als sloten op cellen. Als de juiste sleutel in een slot past, reageert de cel op het signaal. Retatrutide is één molecuul dat tegelijk op drie van die receptoren aangrijpt.

Twee receptoren horen bij de darmhormonen GLP-1 en GIP. Het lichaam maakt die aan na het eten; ze helpen de bloedsuikerspiegel te reguleren. GLP-1 remt ook de eetlust. De derde receptor hoort bij glucagon, een hormoon dat het lichaam normaal gesproken aanzet om opgeslagen energie vrij te maken (Cell Metabolism).

De gedachte achter de toevoeging van glucagon komt uit eerder laboratoriumonderzoek: het signaal zou het lichaam ertoe kunnen aanzetten meer reserves te gebruiken, terwijl de andere twee signalen de eetlust remmen. TRIUMPH-1 onderzocht dat mechanisme niet. Deelnemers kregen alleen het volledige molecuul; een variant zonder het glucagonsignaal ontbrak. Hoeveel glucagon bijdraagt aan het gewichtsverlies blijft dus een afleiding uit eerder onderzoek.

Bijwerkingen en de vergelijking die nog ontbreekt

De bijwerkingen kwamen vaker voor naarmate de dosis hoger was. In de bekendmaking van mei meldde Lilly misselijkheid bij 42,4% van de deelnemers op de hoogste dosis, tegenover 14,8% bij de placebogroep. Van de deelnemers op de hoogste dosis stopte 11,3% met de behandeling vanwege bijwerkingen van welke aard ook; bij de placebogroep was dat 4,9% (Lilly's May announcement). Volgens het bedrijf waren de meest voorkomende maagklachten doorgaans licht tot matig.

Retatrutide vergelijken met tirzepatide en semaglutide, de bekendste middelen die artsen nu voorschrijven tegen overgewicht, ligt voor de hand. Maar TRIUMPH-1 vergeleek retatrutide alleen met een placebo. Tirzepatide en semaglutide zijn wel rechtstreeks met elkaar vergeleken, in de aparte studie SURMOUNT-5 (SURMOUNT-5 paper). De deelnemers, de studieduur en de opzet verschilden van die van TRIUMPH-1. De resultaten naast elkaar leggen zou daarom een misleidende vergelijking opleveren.

TRIUMPH-1 mat het gewicht bovendien alleen zolang deelnemers bleven injecteren. Toen deelnemers aan een vervolgstudie van een eerdere semaglutidestudie stopten met de behandeling, kwamen ze weer aanzienlijk aan (STEP 1 extension). Dat is reden om ook het stoppen met retatrutide te onderzoeken, geen voorspelling van wat er met gebruikers zal gebeuren. Een studie van deze omvang kan zeldzame bijwerkingen bovendien niet betrouwbaar opsporen.

Retatrutide wordt nog onderzocht. Lilly wil in het eerste kwartaal van 2027 goedkeuring aanvragen in de Verenigde Staten. Dat is een planning van het bedrijf, geen datum waarop patiënten het middel kunnen krijgen (Scientific American).

Deze placebogecontroleerde studie laat zien dat retatrutide bij mensen zonder diabetes tot aanzienlijk gewichtsverlies leidt. Of het beter werkt dan een middel dat artsen al kunnen voorschrijven, is nog niet onderzocht. Wie retatrutide de nieuwe maatstaf noemt, zal eerst een rechtstreekse vergelijking moeten afwachten, net als een studie naar wat er gebeurt wanneer mensen stoppen met injecteren.