Genovou léčbu cholesterolu prověří studie s 90 lidmi

Léčba vysokého cholesterolu obvykle vyžaduje pravidelnou dávku: tabletu každý den, nebo injekci jednou za několik týdnů či měsíců. Experimentální genová terapie CTX310 se podává jednorázovou infuzí. U čtyř lidí, kteří dostali nejvyšší dávku, byl o rok později LDL cholesterol, spojovaný s ucpáváním tepen, v průměru o 52,5 % nižší (NEJM). Jde o krevní hodnoty z malé studie v rané fázi vývoje; o vlivu léčby na infarkty zatím nic neříkají.

Samotný výsledek není novinkou tohoto týdne. CRISPR Therapeutics představila roční data v srpnu (oznámení společnosti). Zářijové zprávy z konce měsíce, včetně zprávy Cleveland Clinic, tento výsledek znovu připomněly, žádný nový však nepřinesly (ScienceDaily, To Vima).

Gen, který brzdí odbourávání tuků

V krvi se tuky přenášejí v drobných částicích. Enzymy je štěpí, aby tělo mohlo tuk využít nebo uložit. Játra vytvářejí bílkovinu ANGPTL3, která činnost těchto enzymů brzdí. Nižší hladina ANGPTL3 by jim měla umožnit pracovat rychleji, a tím snížit hladinu triglyceridů, dalšího typu krevního tuku, i LDL (přehled mechanismu).

Tato myšlenka vychází i z pozorování lidí, nejen z pokusů na zvířatech. Lidé s přirozenými variantami genu, které vyřazují ANGPTL3 z činnosti, mívají nižší hladinu krevních tuků a méně často trpí ischemickou chorobou srdeční (Dewey a kolegové). Je to silná indicie. Doživotní nepřítomnost této bílkoviny se ale liší od jejího odstranění v dospělosti, po letech vysokého cholesterolu.

CTX310 má tento gen vypnout v játrech. K přenosu dvou nástrojů do jaterních buněk slouží drobné tukové částice zvané lipidové nanočástice. Jedním nástrojem je vodicí RNA, krátká sekvence navržená tak, aby odpovídala části genu ANGPTL3, podobně jako vyhledávací dotaz odpovídá hledanému textu. Druhým je návod k výrobě enzymu Cas9, který má přestřihnout DNA v místě odpovídajícím vodicí RNA (přehled mechanismu).

Buňka pak přestřižené místo opraví a vědci doufají, že opravený gen už nebude vytvářet funkční bílkovinu. Studie tento krok přímo nesledovala. Měřila, co se změnilo v krvi.

Hlavní výsledek stojí na čtyřech pacientech

Společnost CRISPR Therapeutics se sídlem ve švýcarském Zugu uspořádala první studii především kvůli ověření bezpečnosti léčby (oznámení společnosti). Zařadila 15 dospělých, u nichž poruchy metabolismu krevních tuků přetrvávaly navzdory dostupným lékům; účastníci dostávali postupně vyšší dávky (původní studie). Studie neměla skupinu, která by dostávala placebo, a všichni věděli, jakou léčbu dostali.

Roční průměr zakrývá značné rozdíly mezi pacienty. U čtyř lidí, kteří dostali nejvyšší dávku, se LDL snížil o 24,4 až 84,2 % a hladina bílkoviny ANGPTL3 klesla v průměru o 78,6 % (HCPLive). Protože spolu s krevními tuky poklesla i hladina této bílkoviny, zdá se, že zamýšlená biologická dráha zareagovala (komentář k výzkumu). Kardiolog Luke Laffin z Cleveland Clinic varoval, že průměr ze čtyř lidí nelze považovat za spolehlivý odhad účinku (rozhovor s Laffinem).

Úprava, která má přetrvat

Původní studie zaznamenala u 15 účastníků dvě závažné události. Jednou byla výhřezlá meziobratlová ploténka, druhou náhlé úmrtí 179 dní po podání nejnižší dávky. Výzkumníci obě události vyhodnotili jako nesouvisející s léčbou (původní studie). Zemřelý trpěl závažným dědičným onemocněním spojeným s vysokým cholesterolem a dříve podstoupil několik kardiologických zákroků (TCTMD).

Patnáct lidí je příliš malý počet na odhalení vzácných komplikací a jeden rok vypovídá jen málo o bezpečnosti v horizontu desetiletí. U této léčby je to podstatné: užívání statinu lze přerušit, zatímco úprava DNA v játrech má přetrvat déle než částice, které ji do buněk dopravily. Výzkumníci plánují pacienty sledovat 15 let (Cleveland Clinic přes ScienceDaily).

Další studie se zaměří na pacienty, u nichž se poruchy krevních tuků nedaří léčit dostupnými přípravky. Půjde o studii bez kontrolní skupiny: léčbu dostanou všichni účastníci, takže nebude s čím porovnat její účinek. Plánuje zařadit přibližně 90 lidí a dokončení hlavní části se očekává v červnu 2027 (ClinicalTrials.gov).

U čtyř pacientů s nejvyšší dávkou udržela jediná infuze nižší hladinu LDL po dobu jednoho roku. Studie ale nemůže říct, zda léčba předchází infarktům. Větší studie vedené CRISPR Therapeutics a jejími výzkumníky teď musí ukázat, zda infuze infarktům skutečně předchází a zda úprava DNA zůstává bezpečná po celou dobu, kdy v těle přetrvává.