DeepMind zmapoval devět miliard záměn DNA

Lidský genom obsahuje přibližně tři miliardy pozic a na každé z nich může být jedno ze čtyř písmen DNA. Pokud původní písmeno nahradíme jedním ze zbývajících tří, vznikne hypotetická varianta. Celkem jde o devět miliard možných záměn jediného písmene. Google DeepMind nyní každou z nich vyhodnotil pomocí modelu AlphaGenome.

Výsledkem je AlphaGenome Atlas, který DeepMind zpřístupnil 8. září. Prohledávatelná databáze o velikosti jednoho petabajtu obsahuje předpovědi modelu a pro nekomerční výzkum je dostupná zdarma (DeepMind; Nature).

Samotný počet variant je jen prostý výpočet. Hodnota databáze spočívá v tom, co o každé z nich nabízí.

Předem připravená příručka všech záměn

U každé z devíti miliard záměn analyzuje AlphaGenome až milion okolních písmen DNA. Poté předpovídá dopady na několik molekulárních procesů: aktivitu genů, sestřih RNA, při němž buňka upravuje kopii genetické informace před jejím použitím, vazbu bílkovin i strukturu chromatinu, tedy míru, s jakou je DNA v buňce zabalena. Výsledky rozlišuje podle tkání a buněčných typů.

Jeden záznam obsahuje v průměru přibližně 27 000 předpovědí v 11 kategoriích (Nature; IEEE Spectrum).

Atlas tak funguje jako předem vyplněná referenční příručka. Dříve musel výzkumník, který chtěl prověřit konkrétní variantu, model sám spustit. DeepMind nyní výpočetní práci provedl předem, takže si může kandidátní variantu ve webovém portálu vyhledat i laboratoř bez specializované infrastruktury (DeepMind).

Vedle dílčích předpovědí představil DeepMind také skóre AVI. To spojuje odhady AlphaGenome pro oblasti řídící činnost genů s hodnocením dopadů na bílkoviny z modelu AlphaMissense a vytváří z nich společné pořadí variant. Atlas zároveň ukazuje, které výstupy modelu a vlastnosti dané sekvence měly na výsledné skóre největší vliv. Takové vysvětlení ještě nepopisuje biologický mechanismus, ale výzkumníkovi napoví, na co se při dalším ověřování zaměřit (DeepMind).

Celogenomové hodnocení variant není novinkou. Nástroj CADD už delší dobu řadí všechny možné záměny jediného písmene podle jejich předpokládané škodlivosti (studie CADD). SpliceAI zase nabízí předem vypočítané odhady narušení sestřihu RNA (Cell).

Atlas k podobně širokému záběru přidává podrobnosti pro různé tkáně a několik druhů molekulárních výstupů. Výzkumník tak nevidí pouze vysoké pořadí určité varianty. Může zároveň zjistit, zda má podle modelu narušit sestřih RNA v mozkové tkáni, nebo změnit aktivitu genu v krvi.

První testy, nikoli nezávislé ověření

Při uvedení Atlasu spolupracoval DeepMind s konsorciem GREGoR při Broad Institute. Model při této práci upozornil na variantu ukrytou hluboko uvnitř genu DNM1, který souvisí s epileptickou encefalopatií. Podle předpovědi měla varianta vytvořit abnormální místo sestřihu aktivní v mozku, a tím potenciálně změnit výslednou bílkovinu.

Laboratorní test sestřihu RNA předpokládaný účinek podpořil a přispěl k zařazení varianty mezi pravděpodobně patogenní (DeepMind). Experiment potvrdil předpověď týkající se RNA. Sám o sobě však neprokázal, že právě tato varianta způsobuje onemocnění v mozku pacienta.

Tým Exeterské univerzity mezitím použil předpovědi Atlasu na data z celogenomového sekvenování více než 54 000 účastníků britské databáze UK Biobank. Ve srovnání s kontrolní analýzou našel více souvislostí mezi variantami v oblastech regulujících geny a hladinami bílkovin v krvi. V jedné části genomu pak zúžil okruh kandidátů z 526 variant na čtyři (DeepMind).

Takové zúžení pomáhá určit priority dalšího výzkumu. Zda některá ze čtyř variant skutečně vyvolává změny hladin bílkovin, musí teprve ukázat další experimenty. Oba příklady navíc vznikly ve spolupráci s DeepMindem při uvedení Atlasu, nikoli jako nezávislé ověření po jeho zveřejnění.

Co Atlas hodnotí a co v něm chybí

Výzkumník DeepMindu Žiga Avsec časopisu Fortune řekl, že model dosahuje dobrých výsledků u variant ovlivňujících sestřih RNA a promotory, tedy oblasti poblíž začátku genu, které řídí jeho aktivitu. Jiné účinky však může přehlédnout, zejména u enhancerů, vzdálenějších úseků DNA podílejících se rovněž na regulaci genů. Podle Avsece by se proto Atlas „neměl považovat za univerzální pravdu“ (Fortune).

Devět miliard záznamů zahrnuje všechny možné záměny jediného písmene v jedné referenční sestavě lidského genomu. Databáze nezachycuje vložení či odstranění částí DNA, rozsáhlejší přestavby její struktury ani vzájemné působení více variant v genomu konkrétního pacienta (Nature).

Technický popis Atlasu zatím vyšel pouze jako preprint, tedy bez recenzního řízení. Akademičtí výzkumníci mohou portál používat zdarma, zatímco komerční přístup má Google nabízet prostřednictvím své cloudové platformy. Cenu dosud nezveřejnil (DeepMind).

Výzkumníci díky Atlasu získávají okamžitý přístup k předem vypočítaným odhadům, podle nichž mohou vybrat varianty pro další testování. Význam může mít zejména u vzácných onemocnění, kde sekvenování genomu často odhalí desítky kandidátních variant v málo prozkoumaných oblastech DNA. Rychlejší počítačové třídění by mohlo zkrátit cestu ke správně zvolenému laboratornímu experimentu.

Než však některé z těchto hodnocení ovlivní diagnózu, musí je potvrdit laboratorní výsledky a klinická data. Model určuje, které hypotézy stojí za prověření. O jejich platnosti nadále rozhodují biologové a lékaři.