Novartis tají rozsah neúspěchů

Snížení hladiny krevního ukazatele, který genetické studie spojují se srdečními chorobami, by teoreticky mělo předcházet infarktům. V září však společnost Novartis zjistila, že výsledek rozsáhlé klinické studie může této teorii odporovat.

Dne 4. září Novartis oznámil, že pelacarsen úspěšně snížil hladinu sledovaného krevního ukazatele, statisticky významný pokles souhrnného počtu kardiovaskulárních příhod však neprokázal. Do této kategorie patřily infarkty, cévní mozkové příhody, úmrtí z kardiovaskulárních příčin a neodkladné zákroky na věnčitých tepnách. Studie nazvaná Lp(a)HORIZON zahrnovala 8 323 lidí (ClinicalTrials.gov). O několik dní dříve firma pozastavila osm klinických studií buněčné terapie rapcabtagene autoleucel poté, co tři pacienti s autoimunitními chorobami zemřeli na tutéž zánětlivou komplikaci. V obou případech zůstávají údaje potřebné k posouzení výsledků neveřejné.

Geneticky slibný cíl bez klinického přínosu

Lipoprotein(a), zkráceně Lp(a), je částice přenášející cholesterol, jejíž hladinu určuje převážně DNA. Na rozdíl od běžného „špatného“ cholesterolu ji téměř neovlivňuje strava, pohyb ani standardní léčiva. Genetické studie sledující rozsáhlé populace zjistily mezi vysokou hladinou Lp(a) a onemocněním věnčitých tepen závislost na dávce: s rostoucí hladinou stoupá i riziko. Lp(a) tak patří mezi geneticky nejlépe doložené kardiovaskulární rizikové faktory, proti nimž dosud neexistuje schválená léčba.

Pelacarsen má omezit tvorbu Lp(a) v játrech. V klinické studii druhé fáze s 286 účastníky snížil v závislosti na dávce jeho hladinu až o 80 %. Předpoklad byl prostý: jestliže tato částice přispívá ke vzniku onemocnění, její potlačení by mělo omezit počet kardiovaskulárních příhod.

Studie Lp(a)HORIZON tento předpoklad prověřovala ve velkém měřítku. Zapojili se do ní lidé, kteří již prodělali infarkt, cévní mozkovou příhodu nebo onemocnění periferních tepen a zároveň měli hladinu Lp(a) nad stanovenou vysokou hranicí. Studie měla s vysokou pravděpodobností zachytit očekávané snížení rizika přibližně o 20 %. Menší účinek však mohl zůstat pod hranicí statistické významnosti.

V předběžném oznámení výsledků společnost pouze uvedla, že studie nesplnila hlavní sledovaný ukazatel. Nezveřejnila odhad účinku přípravku ani míru nejistoty tohoto odhadu, počet zaznamenaných příhod či samostatné výsledky pacientů s nejvyššími hladinami Lp(a). Společnost Ionis, která molekulu vyvinula, popsala dosažené snížení Lp(a) jako „podstatně menší“ než v předchozích studiích, žádné číslo však neposkytla. Jak upozornili analytici, formulace „nesplnila hlavní ukazatel“ může označovat těsný neúspěch stejně jako nulový účinek.

Proč nemusí snížení geneticky podmíněného rizikového faktoru pacientům pomoci? Možných vysvětlení je několik. Genetické riziko odráží celoživotní působení, které začíná ještě před rozvojem nemoci, zatímco studie HORIZON léčila lidi s již poškozenými tepnami. Jedna genetická analýza navíc naznačila, že pro měřitelný přínos u onemocnění věnčitých tepen může být nutné snížit Lp(a) velmi výrazně. Konkurenční přípravky společnosti Amgen (olpasiran) a Lilly (lepodisiran) dosahují hlubšího potlačení a obě firmy je nyní prověřují ve vlastních studiích klinických výsledků. Výsledek Lp(a)HORIZON oslabuje důvěru v pelacarsen při použitém dávkování a u zvolené skupiny pacientů. Budoucnost celého léčebného přístupu zaměřeného na Lp(a) však závisí na velikosti neúspěchu a na výsledcích dalších studií.

Tři úmrtí bez společného jmenovatele

Pozastavení studií buněčné terapie přináší jiný problém. Rapcabtagene autoleucel neboli rap-cel patří mezi terapie CAR-T: lékaři pacientovi odeberou vlastní imunitní buňky, geneticky je upraví tak, aby rozpoznávaly určitý protein na B-lymfocytech, a poté je vrátí do těla. U autoimunitních chorob má léčba odstranit buňky, které pohánějí útok imunitního systému, a umožnit jeho následnou obnovu.

Tři pacienti zemřeli na IEC-HS, známou komplikaci léčby CAR-T, při níž aktivované imunitní buňky vyvolají těžkou zánětlivou reakci, která sama sebe dále zesiluje. Chybí ovšem zásadní údaj: kolik pacientů terapii celkem dostalo. Bez něj nemůže nikdo mimo Novartis vypočítat podíl smrtelných příhod ani jej smysluplně porovnat s jinými přípravky CAR-T. Novartis nezveřejnil celkový počet léčených pacientů ani jejich konkrétní diagnózy, použité dávky či výrobní šarže.

Přijatelná míra rizika buněčné terapie závisí na závažnosti nemoci, dostupných alternativách a očekávaném přínosu. U autoimunitních chorob proto vychází podstatně jinak než u pokročilé rakoviny, kdy pacientům často zbývá jen málo možností.

Co sledovat

U pelacarsenu ukáže úplný soubor dat, který chce společnost představit na blíže neurčeném lékařském kongresu, zda šlo o těsný, nebo jednoznačný neúspěch. O případném obnovení programu rap-cel rozhodne analýza zohledňující celkový počet pacientů vystavených léčbě. Čísla potřebná k posouzení obou případů existují. Společnosti je pouze nezveřejnily.