Genredigering mod kolesterol afprøves på 90 patienter

Kolesterolbehandling kræver som regel en løbende indsats: en pille hver dag eller en indsprøjtning med nogle ugers eller måneders mellemrum. CTX310, en forsøgsbehandling med genredigering, gives derimod som én infusion. Hos de fire deltagere, der fik den højeste dosis, var LDL-kolesterolet, som forbindes med åreforkalkning, i gennemsnit 52,5 % lavere et år senere (NEJM). Det er blodmålinger fra et lille, tidligt forsøg. De siger endnu intet om, hvorvidt behandlingen forebygger hjerteanfald.

Resultatet er ikke nyt i denne uge. CRISPR Therapeutics fremlagde etårsdataene i august (company update). Omtalen sidst i september, blandt andet i en pressemeddelelse fra Cleveland Clinic, genfortalte resultatet uden at føje nye data til (ScienceDaily, To Vima).

Et gen, der bremser kroppens oprydning

Blodet transporterer fedt rundt i små partikler, som enzymer nedbryder, så kroppen kan bruge eller lagre fedtet. Leveren danner et protein, ANGPTL3, der hæmmer disse enzymer. Mindre ANGPTL3 bør derfor give enzymerne friere spil og sænke niveauet af triglycerider, en anden type fedt i blodet, og LDL (mechanism review).

Ideen bygger på mennesker, ikke kun på laboratoriedyr. Personer, der fra naturens hånd har genvarianter, som slår ANGPTL3 ud, har typisk mindre fedt i blodet og mindre kranspulsåresygdom (Dewey and colleagues). Det er et stærkt fingerpeg. Men at leve uden proteinet fra fødslen er noget andet end at miste det som voksen efter mange år med højt kolesterol.

CTX310 skal slukke genet i leveren. Små fedtbobler kaldet lipidnanopartikler bringer to redskaber ind i levercellerne. Det ene er et guide-RNA, en kort sekvens, der er udformet til at passe til et bestemt stykke af ANGPTL3-genet, omtrent som et søgeord. Det andet indeholder opskriften på Cas9, et enzym, der skal klippe DNA'et dér, hvor guide-RNA'et passer (mechanism review).

Cellerne reparerer derefter bruddet, og håbet er, at genet efter reparationen ikke længere danner et fungerende protein. Forsøget fulgte ikke dette trin direkte. Forskerne målte i stedet ændringerne i blodet.

Overskriften hviler på fire patienter

CRISPR Therapeutics, der har base i Zug i Schweiz, gennemførte det første forsøg først og fremmest for at undersøge sikkerheden (company update). 15 voksne med forstyrrelser i blodets fedtstoffer, som fortsatte trods de tilgængelige lægemidler, fik gradvist højere doser (original trial). Der var ingen placebogruppe, og alle vidste, hvilken behandling de havde fået.

Gennemsnittet efter et år dækker over stor spredning. Hos de fire deltagere, der fik den højeste dosis, faldt LDL med mellem 24,4 % og 84,2 %, mens ANGPTL3-proteinet i gennemsnit faldt 78,6 % (HCPLive). At proteinet faldt samtidig med fedtstofferne, tyder på, at den tilsigtede mekanisme reagerede (research commentary). Kardiologen Luke Laffin fra Cleveland Clinic advarede mod at betragte et gennemsnit baseret på fire personer som et endeligt estimat (Laffin interview).

En genændring, der skal vare ved

Den oprindelige rapport beskrev to alvorlige hændelser blandt de 15 deltagere. Den ene var en diskusprolaps. Den anden var et pludseligt dødsfald 179 dage efter den laveste dosis. Forskerne vurderede, at ingen af hændelserne havde forbindelse til behandlingen (original trial). Personen, der døde, havde en alvorlig arvelig kolesterollidelse og havde tidligere fået foretaget indgreb på hjertet (TCTMD).

15 personer er for få til at afsløre sjældne komplikationer, og et år siger ikke meget om sikkerheden over årtier. Det betyder mere her end ved en pille: Man kan stoppe med statiner, mens en ændring i leverens DNA er tænkt til at bestå, efter at bærerpartiklerne er væk. Forskerne planlægger at følge deltagerne i 15 år (Cleveland Clinic via ScienceDaily).

Det næste forsøg retter sig fortsat mod patienter, der er svære at behandle. Det bliver et forsøg uden kontrolgruppe, hvor alle får behandlingen, og det skal omfatte omkring 90 voksne med lidelser, der ikke reagerer på behandling. Den primære del ventes afsluttet i juni 2027 (ClinicalTrials.gov).

Hos de fire deltagere, der fik den højeste dosis, holdt én infusion LDL nede i et år. Forsøget kan ikke vise, om behandlingen forebygger hjerteanfald. Nu skal CRISPR Therapeutics og forskerne bag større forsøg vise, om den gør, og om genændringen forbliver sikker, så længe den består.