DeepMind kortlægger ni milliarder DNA-varianter

Det menneskelige genom rummer omkring tre milliarder positioner, som hver indeholder ét af dna’ets fire bogstaver. Hvis hvert bogstav udskiftes med ét af de tre andre, giver det ni milliarder mulige enkeltændringer. Google DeepMind har nu brugt modellen AlphaGenome til at beregne konsekvenserne af dem alle.

Resultaterne blev offentliggjort 8. september under navnet AlphaGenome Atlas. Databasen fylder én petabyte, kan gennemsøges og er gratis til ikke-kommerciel forskning (DeepMind; Nature).

Regnestykket er ligetil. Værdien ligger i de oplysninger, som følger med hver enkelt ændring.

Et opslagsværk med beregningerne på forhånd

For hver af de ni milliarder udskiftninger analyserer AlphaGenome op til en million omkringliggende dna-bogstaver. Modellen beregner derefter, hvordan ændringen ventes at påvirke blandt andet genaktivitet, rna-splejsning, proteiners binding til dna og kromatinets struktur på tværs af forskellige væv og celletyper.

Rna-splejsning er den proces, hvor cellen klipper og samler en kopi af den genetiske kode, før den kan bruges. Kromatinets struktur afgør, hvor tæt dna’et er pakket, og dermed hvor tilgængelige generne er. Hver variant i Atlas rummer i gennemsnit omkring 27.000 forudsigelser fordelt på 11 kategorier (Nature; IEEE Spectrum).

Atlas fungerer dermed som et på forhånd udfyldt opslagsværk. Tidligere måtte en forsker selv køre modellen for at undersøge en bestemt variant. DeepMind har nu afholdt regningen for computerkraften på forhånd, så laboratorier uden specialiseret infrastruktur kan slå mulige varianter op gennem en webportal (DeepMind).

Sammen med de underliggende beregninger har DeepMind introduceret AVI-scoren. Den samler AlphaGenomes vurderinger af områder, der styrer genernes aktivitet, med AlphaMissenses vurderinger af påvirkningen på proteiner. Resultatet er én samlet rangering af, hvilke varianter forskerne bør undersøge først.

Systemet viser også, hvilke dele af dna-sekvensen og hvilke af modellens resultater der vejede tungest i vurderingen. Det forklarer ikke den biologiske mekanisme, men kan pege forskerne i retning af, hvor de bør lede (DeepMind).

Rangering af genetiske varianter på tværs af hele genomet er ikke nyt. CADD har længe vurderet alle mulige enkeltændringer (CADD paper), mens SpliceAI tilbyder færdigberegnede forudsigelser af forstyrrelser i rna-splejsningen (Cell).

Atlas kombinerer den brede dækning med oplysninger om flere biologiske processer i bestemte væv. En forsker får derfor ikke kun at vide, at en variant står højt på en liste. Modellen kan også vise, om ændringen ventes at påvirke splejsningen i hjernevæv eller flytte genaktiviteten i blodet.

Tidlige forsøg er ikke uafhængig dokumentation

I et samarbejde ved lanceringen med Broad Institutes GREGoR Consortium udpegede Atlas en variant dybt inde i genet DNM1, som forbindes med epileptisk encefalopati. Modellen beregnede, at ændringen kunne skabe et unormalt splejsningssted, der er aktivt i hjernen, og dermed påvirke det færdige protein.

Et laboratorieforsøg med rna-splejsning understøttede modellens forudsigelse. Resultatet bidrog til, at varianten blev klassificeret som sandsynligvis sygdomsfremkaldende (DeepMind). Forsøget bekræftede effekten på splejsningen, men viste ikke i sig selv, at varianten forårsager sygdom i en patients hjerne.

Et hold fra University of Exeter anvendte i et andet forsøg Atlas på genomdata fra mere end 54.000 deltagere i UK Biobank. Forskerne fandt flere forbindelser mellem varianter i genregulerende områder og mængden af bestemte proteiner i blodet end i en sammenlignende analyse. I ét område af genomet reducerede metoden feltet fra 526 mulige varianter til fire (DeepMind).

Den slags indsnævring hjælper med at prioritere laboratoriets arbejde. Yderligere forsøg skal dog vise, om de fire varianter faktisk ændrer proteinniveauerne. Begge undersøgelser indgik desuden i DeepMinds lancering af Atlas og udgør derfor ikke uafhængige valideringer efter offentliggørelsen.

Hvad Atlas rangerer, og hvad det ikke dækker

DeepMind-forskeren Žiga Avsec har forklaret til Fortune, at modellen klarer sig godt med varianter, som påvirker splejsning og promotorer. En promotor ligger tæt på begyndelsen af et gen og er med til at styre dets aktivitet.

Modellen kan derimod overse andre virkninger, især i såkaldte enhancere, som er fjernere dna-områder med indflydelse på genreguleringen. Atlas bør derfor »ikke betragtes som en universel sandhed«, sagde Avsec (Fortune).

De ni milliarder opslag omfatter alle mulige udskiftninger af ét dna-bogstav i én bestemt udgave af det menneskelige referencegenom. Atlas dækker ikke indsættelser eller sletninger af genetisk materiale, større strukturelle omlejringer eller samspillet mellem flere varianter i den enkelte patients genom (Nature).

Den tekniske beskrivelse af Atlas er offentliggjort som et preprint og er endnu ikke fagfællebedømt. Portalen er gratis til akademisk brug, mens virksomheder skal købe adgang gennem Google Cloud. Prisen er ikke offentliggjort (DeepMind).

Atlas giver forskere direkte adgang til færdigberegnede forudsigelser, som kan bruges til at vælge det næste laboratorieforsøg. Det kan især få betydning i forskningen i sjældne sygdomme, hvor en genomsekventering ofte efterlader lægerne med snesevis af mulige varianter i områder, som biologien endnu ikke har ordentligt styr på. En hurtigere digital sortering kan forkorte vejen til det relevante eksperiment.

Rangeringen kan dog først få betydning for en diagnose, når resultaterne er efterprøvet i laboratoriet og vurderet klinisk. Modellen opstiller hypoteserne. Biologer og læger afgør, om de holder.