Novartis melder tilbageslag uden nøgletal

Når man sænker en markør i blodet, som genetiske studier forbinder med hjertesygdom, burde man i teorien også forebygge blodpropper i hjertet. I september måtte Novartis konstatere, at teorien og et stort klinisk forsøg kan føre til forskellige konklusioner.

Den 4. september meddelte Novartis, at pelacarsen havde sænket den ønskede blodmarkør, men ikke givet en statistisk signifikant reduktion i forsøgets samlede mål for hjerte-kar-hændelser: blodpropper i hjertet, slagtilfælde, dødsfald som følge af hjerte-kar-sygdom og akutte indgreb i kranspulsårerne. Forsøget, Lp(a)HORIZON, omfattede 8.323 personer (ClinicalTrials.gov). Få dage tidligere havde selskabet sat otte kliniske forsøg på pause med celleterapien rapcabtagene autoleucel, efter at tre patienter med autoimmune sygdomme var døde af den samme inflammatoriske komplikation. I begge sager mangler offentligheden stadig de data, der er nødvendige for at vurdere, hvad der faktisk skete.

Et genetisk lovende mål uden dokumenteret klinisk gevinst

Lipoprotein(a), forkortet Lp(a), er en kolesterolbærende partikel, hvis niveau hovedsageligt bestemmes af arvemassen. Modsat almindeligt »dårligt« kolesterol påvirkes den næsten ikke af kost, motion eller gængse lægemidler. Genetiske studier af store befolkningsgrupper har fundet en dosisafhængig sammenhæng mellem et højt Lp(a)-niveau og sygdom i kranspulsårerne. Lp(a) er derfor blandt de bedst genetisk dokumenterede risikofaktorer for hjerte-kar-sygdom, som endnu ikke har en godkendt behandling.

Pelacarsen skal begrænse leverens produktion af Lp(a). I et fase II-forsøg med 286 personer sænkede midlet niveauet med op til 80 %, afhængigt af dosis. Ræsonnementet var enkelt: Hvis partiklen er med til at fremkalde sygdommen, bør en reduktion også føre til færre hjerte-kar-hændelser.

Lp(a)HORIZON afprøvede den antagelse i stor skala. Deltagerne havde allerede haft en blodprop i hjertet, et slagtilfælde eller sygdom i de perifere pulsårer, og deres Lp(a)-niveau lå over en høj tærskelværdi. Forsøget var tilrettelagt, så der var stor sandsynlighed for at opdage den risikoreduktion på omkring 20 %, som forskerne forventede. En mindre gevinst kan dog stadig være reel uden at blive statistisk signifikant.

I sin foreløbige meddelelse oplyste Novartis blot, at forsøgets primære effektmål ikke var nået. Selskabet fremlagde hverken et estimat for behandlingens virkning, usikkerheden omkring estimatet, antallet af hændelser eller særskilte resultater for patienterne med de højeste Lp(a)-niveauer. Ionis, der udviklede molekylet, beskrev reduktionen i Lp(a) som "væsentligt lavere" end i tidligere forsøg, men satte ikke tal på. Som analytikere bemærkede, kan »nåede ikke målet« dække over alt fra et knebent nederlag til ingen virkning overhovedet.

Der er flere mulige forklaringer på, at en reduktion af en genetisk forbundet risikofaktor ikke gavner patienterne. Den genetiske risiko afspejler en livslang påvirkning, som begynder, før sygdommen opstår, mens HORIZON behandlede patienter med allerede beskadigede pulsårer. En genetisk analyse har desuden peget på, at Lp(a) muligvis skal sænkes meget kraftigt for at give en mærkbar gevinst mod sygdom i kranspulsårerne. Konkurrerende lægemidler fra Amgen, olpasiran, og Lilly, lepodisiran, sænker niveauet mere og afprøves nu i egne forsøg med kliniske hændelser som mål. Resultatet svækker troen på pelacarsen med netop denne dosis og patientgruppe. Om hele ideen om at behandle forhøjet Lp(a) holder, afhænger af, hvor langt forsøget var fra målet, og hvad konkurrenternes senere studier viser.

Tre dødsfald, men intet sammenligningsgrundlag

Pausen i forsøgene med celleterapi rejser et andet problem. Rapcabtagene autoleucel, også kaldet rap-cel, er en CAR-T-behandling, hvor patientens egne immunceller udtages, omprogrammeres genetisk til at angribe et bestemt protein på B-celler og derefter føres tilbage i kroppen. Ved autoimmune sygdomme er målet at fjerne de immunceller, der driver kroppens angreb på sig selv, og lade immunsystemet blive genopbygget.

Tre patienter døde af IEC-HS, en kendt komplikation ved CAR-T-behandling, hvor aktiverede immunceller udløser en alvorlig betændelsesreaktion, som forstærker sig selv. Det afgørende, manglende tal er det samlede antal behandlede patienter. Uden det kan ingen uden for Novartis beregne dødsraten eller foretage en meningsfuld sammenligning med andre CAR-T-produkter. Novartis har hverken oplyst det samlede antal behandlede eller fortalt, hvilke sygdomme, doser eller produktionspartier der var involveret.

Hvor stor en risiko der kan accepteres ved celleterapi, afhænger af sygdommens alvor, de eksisterende behandlingsmuligheder og den forventede gevinst. Regnestykket er væsentligt anderledes end ved fremskreden kræft, hvor patienterne ofte har få alternativer.

Det skal man holde øje med

For pelacarsen vil det fulde datasæt, som Novartis har lovet at fremlægge på en endnu ikke angivet lægekongres, vise, om forsøget ramte lige ved siden af eller reelt afkræftede behandlingen. For rap-cel bliver en analyse baseret på det samlede antal behandlede patienter afgørende for, om programmet kan genoptages. I begge tilfælde findes de tal, der skal til for at forstå resultaterne. Novartis har bare ikke offentliggjort dem.