Retatrutide gav 25 % vægttab; direkte sammenligning mangler

I det fulde forsøg, der blev offentliggjort 29. september i New England Journal of Medicine (forsøgsartiklen), tabte personer uden diabetes, som fik den højeste dosis af Eli Lillys forsøgspræparat retatrutide én gang om ugen, i gennemsnit 25,0 % af deres startvægt over 80 uger. I placebogruppen var vægttabet 3,9 %. Det er et stort vægttab for et lægemiddel, der stadig afprøves. Tidligere i år offentliggjorde Eli Lilly et højere hovedtal fra samme forsøg.

I forsøget, TRIUMPH-1, blev 2.339 voksne tilfældigt fordelt til ugentlige indsprøjtninger med 4, 9 eller 12 milligram retatrutide eller placebo (forsøgsregistrering). Alle havde fedme eller overvægt med mindst én vægtrelateret lidelse. Den tilfældige fordeling betød, at grupperne lignede hinanden fra start. Placebogruppen viser, hvor meget vægten kan falde alene ved at deltage i et forsøg. De lavere doser gav også mindre vægttab, hvilket styrker vurderingen af, at lægemidlet står bag effekten.

Hvorfor Lillys første tal var højere

Den 21. maj fremhævede Lilly et vægttab på 28,3 % ved den højeste dosis mod 2,2 % med placebo (Lillys meddelelse fra maj). Begge tal er gyldige beregninger fra de samme data, men de besvarer forskellige spørgsmål.

Lillys tal bygger på en model for, hvad der ville være sket, hvis alle deltagerne var blevet på deres tildelte dosis og ikke havde fået anden vægttabsbehandling. Forsøgsartiklens hovedtal tæller derimod alle med i den gruppe, de oprindeligt blev fordelt til. Det gælder også deltagere, der stoppede med indsprøjtningerne eller begyndte på en anden behandling undervejs.

Patienter stopper nogle gange behandlingen. Derfor beskriver de 25,0 % vægttabet i hele gruppen, der fik retatrutide, mens de 28,3 % beskriver et idealiseret forløb for gruppen. De 25,0 % er hverken det største vægttab hos en enkelt deltager eller et tal, hvor placeboeffekten er trukket fra (HCPLive).

Tre hormonsignaler i ét molekyle

Hormoner kan ses som nøgler og receptorer som låse på cellernes overflade. Når den rette nøgle passer i låsen, reagerer cellen på signalet. Retatrutide er ét molekyle, der er udviklet til at aktivere tre receptorer på én gang.

To af receptorerne reagerer på tarmhormonerne GLP-1 og GIP, som kroppen frigiver efter et måltid, og som hjælper med at regulere blodsukkeret. GLP-1 dæmper også appetitten. Den tredje receptor reagerer på glukagon, et hormon, der normalt får kroppen til at frigive lagret energi (Cell Metabolism).

Tanken, som bygger på tidligere laboratorieforskning, er, at glukagon kan få kroppen til at bruge mere af sine energilagre, mens de to andre signaler får folk til at spise mindre. TRIUMPH-1 undersøgte ikke den forklaring: Deltagerne fik kun det fulde molekyle, ikke en udgave uden glukagonsignalet. Hvor stor en del af vægttabet glukagon bidrager med, bygger derfor stadig på slutninger fra tidligere forskning.

Bivirkningerne og den manglende sammenligning

Bivirkningerne blev hyppigere med højere doser. I sin meddelelse fra maj oplyste Lilly, at 42,4 % af deltagerne på den højeste dosis fik kvalme mod 14,8 % i placebogruppen. 11,3 % stoppede behandlingen på grund af bivirkninger af enhver art mod 4,9 % med placebo (Lillys meddelelse fra maj). Ifølge selskabet var de hyppigste mavegener generelt milde til moderate.

Det er nærliggende at rangordne retatrutide i forhold til tirzepatid og semaglutid, de mest kendte lægemidler, som læger allerede ordinerer mod vægttab. Men TRIUMPH-1 sammenlignede kun retatrutide med placebo. De to andre lægemidler blev sammenlignet direkte i et særskilt forsøg, SURMOUNT-5 (artiklen om SURMOUNT-5). Deltagerne, forsøgets længde og metoderne var forskellige fra TRIUMPH-1, så en direkte sammenstilling af resultaterne ville være misvisende.

TRIUMPH-1 målte også kun vægten, mens deltagerne fortsatte med indsprøjtningerne. Da deltagere i en forlængelse af et tidligere semaglutidforsøg stoppede behandlingen, tog de en betydelig del af vægten på igen (forlængelsen af STEP 1). Det taler for at undersøge, hvad der sker, når folk stopper med retatrutide, men forudsiger ikke resultatet. Et forsøg af denne størrelse kan heller ikke pålideligt opdage sjældne bivirkninger.

Lægemidlet er stadig under afprøvning. Lilly planlægger at søge om godkendelse i USA i første kvartal af 2027. Det er selskabets plan, ikke en dato for, hvornår patienter kan få lægemidlet (Scientific American).

Dette placebokontrollerede forsøg viser, at retatrutide giver et betydeligt vægttab hos mennesker uden diabetes. Om lægemidlet virker bedre end dem, læger allerede kan ordinere, er stadig ikke undersøgt. Før retatrutide kan kaldes den nye målestok, bør Lilly gennemføre en direkte sammenligning og undersøge, hvad der sker, når folk stopper med indsprøjtningerne.