Kolesterooli geenitöötlus jõuab 90 patsiendi uuringusse

Kolesterooli ravitakse tavaliselt pidevalt: tablett tuleb võtta iga päev või ravimit süstida mõne nädala või kuu järel. Katsetatav geeniravi CTX310 vajab selle asemel üht infusiooni. Neljal suurima annuse saanud patsiendil oli LDL-kolesterooli tase aasta hiljem keskmiselt 52,5% madalam (NEJM). Need on vereanalüüside tulemused väikesest varasest uuringust. Südameinfarktide kohta need veel midagi ei ütle.

Tulemus ise pole selle nädala uudis. CRISPR Therapeutics esitles aasta andmeid augustis (ettevõtte teade). Septembri lõpu kajastused, sealhulgas Cleveland Clinicu teade, kordasid varasemat tulemust ega lisanud uut teavet (ScienceDaily, To Vima).

Geen, mis pidurdab rasvade lagundamist

Veres liiguvad rasvad väikeste osakestena. Ensüümid lagundavad neid, et keha saaks rasvu kasutada või talletada. Maks toodab valku ANGPTL3, mis ensüümide tööd pidurdab. Kui ANGPTL3 on vähem, saavad ensüümid kiiremini töötada ning triglütseriidide ehk teise vererasva ja LDL-i tase peaks langema (mehhanismi ülevaade).

Selle idee aluseks on ka inimeste, mitte ainult katseloomade andmed. Inimestel, kellel on ANGPTL3 valgu toime loomupäraselt välja lülitavaid geenivariante, on vererasvade tase tavaliselt madalam ja südame pärgarterite haigust vähem (Dewey jt). See on tugev vihje, kuid valguta sündimine erineb sellest, kui valgu tootmine lakkab täiskasvanueas, pärast aastaid kõrget kolesteroolitaset.

CTX310 on loodud ANGPTL3 geeni maksas välja lülitama. Kaks tööriista jõuavad maksarakkudesse väikeste rasvamullide ehk lipiidnanopartiklite abil. Üks neist on juht-RNA: lühike järjestus, mis sobib kokku kindla ANGPTL3 geeni lõiguga, nagu otsingusõna. Teine sisaldab juhist Cas9 tootmiseks. See ensüüm peaks lõikama DNA-d kohas, kuhu juht-RNA sobitub (mehhanismi ülevaade).

Seejärel parandab rakk lõike. Teadlaste lootus on, et parandatud geen ei tooda enam toimivat valku. Uuringus seda sammu otse ei vaadeldud; mõõdeti muutusi veres.

Tulemuse keskmes on neli patsienti

Šveitsis Zugis tegutsev CRISPR Therapeutics korraldas esimese uuringu peamiselt ravi ohutuse hindamiseks (ettevõtte teade). Uuringus osales 15 täiskasvanut, kelle vere rasvasisaldust ei õnnestunud olemasolevate ravimitega piisavalt vähendada. Neile anti järk-järgult suuremaid annuseid (algne uuring). Platseeborühma polnud ja kõik osalejad teadsid, millist ravi nad said.

Keskmine tulemus peidab suuri erinevusi. Neljal suurima annuse saanud patsiendil langes LDL-i tase 24,4–84,2%, samal ajal kui ANGPTL3 valgu tase vähenes keskmiselt 78,6% (HCPLive). Valgu- ja rasvasisalduse vähenemine koos viitab, et ravi mõjutas kavandatud bioloogilist rada (teaduskommentaar). Cleveland Clinicu kardioloog Luke Laffin hoiatas, et nelja patsiendi keskmist ei saa pidada kindlaks ravitulemuse hinnanguks (intervjuu Laffiniga).

Geenimuutus peaks jääma püsima

Algse uuringu järgi esines 15 osaleja seas kaks tõsist tervisejuhtumit. Üks neist oli lülivaheketta song, teine ootamatu surm 179 päeva pärast väikseima annuse saamist. Uurijad hindasid, et kumbki juhtum polnud raviga seotud (algne uuring). Surnud patsiendil oli raske pärilik kolesteroolihäire ning talle oli varem tehtud südameprotseduure (TCTMD).

15 inimesest ei piisa harva esinevate tüsistuste tuvastamiseks ning üks aasta ei näita, mis juhtub aastakümnete jooksul. Geeniravi puhul on see eriti oluline: statiinide võtmise saab lõpetada, kuid maksarakkude DNA-d muutev ravi peaks kestma kauem kui seda kandnud osakesed. Uurijad plaanivad osalejaid jälgida 15 aastat (Cleveland Clinic ScienceDaily vahendusel).

Järgmises uuringus keskendutakse endiselt patsientidele, kelle haigus ei allu tavaravile. See on ühe ravirühmaga uuring: kõik osalejad saavad ravi ja võrdlusrühma ei ole. Uuringusse kavatsetakse kaasata umbes 90 täiskasvanut ning esmane lõpetamine on kavandatud 2027. aasta juunisse (ClinicalTrials.gov).

Neljal suurima annuse saanud patsiendil püsis LDL-i tase pärast üht infusiooni aasta jooksul madalam. Uuring ei näita, kas ravi hoiab ära südameinfarkte. Suuremates uuringutes peab CRISPR Therapeutics koos uurijatega selgitama, kas geenimuutus vähendab südameinfarkti riski ja kas see püsib ohutuna nii kaua, kui toime kestab.