DeepMind kaardistas üheksa miljardit DNA-asendust

Inimese genoomis on umbes kolm miljardit positsiooni, millest igaühel paikneb üks neljast DNA tähest. Kui asendada mõni neist ülejäänud kolme tähega, tekib võimalik geneetiline variant. Selliseid üksiktähevahetusi on üheksa miljardit. Google DeepMind analüüsis oma AlphaGenome’i mudeliga neist igaüht. Tulemused avaldati 8. septembril AlphaGenome Atlase nime all: ühe petabaidi suurune otsitav prognoosiandmebaas, mida saab mitteäriliseks teadustööks tasuta kasutada (DeepMind; Nature).

Üheksa miljardi leidmiseks piisab lihtsast tehtest. Atlase väärtus seisneb aga selles, kui palju teavet sisaldab iga variant.

Eeltäidetud teatmik igale asendusele

AlphaGenome loeb iga võimaliku tähevahetuse puhul kuni miljonit seda ümbritsevat DNA tähte. Seejärel prognoosib mudel muutusi geenide aktiivsuses, RNA splaissingus ehk selles, kuidas rakk RNA koopiat enne kasutamist lõikab ja ühendab, valkude seondumises ning kromatiini struktuuris ehk DNA pakkimise tiheduses. Prognoosid hõlmavad eri kudesid ja rakutüüpe. Ühe variandi kirje sisaldab keskmiselt ligikaudu 27 000 prognoosi 11 kategoorias (Nature; IEEE Spectrum).

Atlas toimib eeltäidetud teatmikuna. Seni pidi teadlane ühe variandi kontrollimiseks mudeli ise käivitama. DeepMind tegi arvutusmahuka töö ette ära, mistõttu saab eritaristuta labor nüüd otsida veebiväravast ükskõik millise huvipakkuva variandi prognoose (DeepMind).

Algandmete kõrval võttis DeepMind kasutusele AVI-skoori. See ühendab AlphaGenome’i hinnangud geenide regulatsioonialadele ja AlphaMissense’i hinnangud valkudele ning paigutab variandid ühtsesse paremusjärjestusse. Atlas näitab ka tunnuste panust ehk mudeli tasandi selgitust selle kohta, millised väljundid ja DNA järjestuse omadused skoori mõjutasid. See ei kirjelda veel bioloogilist toimemehhanismi, kuid suunab teadlase uurima kõige tõenäolisemat kohta (DeepMind).

Kogu genoomi hõlmavaid variandiskoore pakuti ka varem. CADD on juba aastaid järjestanud kõiki võimalikke üksiktähevahetusi (CADD-i artikkel). SpliceAI avaldab eelarvutatud prognoose splaissingu häirete kohta (Cell). Atlas ühendab sama laia ulatuse koespetsiifiliste andmetega mitme molekulaarse näitaja kohta. Teadlane näeb peale variandi kõrge skoori ka seda, kas mudeli hinnangul võib see häirida splaissingut ajukoes või muuta geeni avaldumist veres.

Esimesed katsed ei asenda sõltumatut valideerimist

Atlase esitluseks tehtud koostöös Broad Institute’i GREGoR-i konsortsiumiga tõstis mudel esile sügaval epileptilise entsefalopaatiaga seotud DNM1 geenis paikneva variandi. Mudeli järgi tekitab see ajus aktiivse ebanormaalse splaissimiskoha, mis võib muuta tekkivat valku. Laboratoorne splaissimiskatse toetas prognoositud mõju RNA-le ning aitas kaasa variandi liigitamisele tõenäoliselt haigust põhjustavaks (DeepMind). Katse kinnitas splaissinguprognoosi, kuid ei tõestanud eraldi, et just see variant põhjustab patsiendi ajus haiguse.

Exeteri ülikooli töörühm kasutas Atlase prognoose enam kui 54 000 Ühendkuningriigi biopangas osalenud inimese täisgenoomiandmete analüüsimiseks. Teadlaste teatel leidsid nad võrdlusanalüüsist rohkem seoseid geenide regulatsioonialade variantide ja veres ringlevate valkude taseme vahel. Ühes genoomipiirkonnas kahanes võimalike variantide arv 526-lt neljale (DeepMind). Selline kitsendamine aitab kandidaate tähtsuse järgi järjestada. Seda, kas neli alles jäänud varianti tõepoolest valkude taset muudavad, tuleb katsetega kontrollida. Mõlemad uuringud valmisid Atlase esitluseks koostöös DeepMindiga, mitte sõltumatu avaldamisjärgse valideerimisena.

Mida Atlas hindab ja mis jääb välja

DeepMindi teadlane Žiga Avsec ütles Fortune’ile, et mudel annab häid tulemusi splaissimiskohtade ja promootorite variantide puhul. Promootorid on geeni alguse lähedal paiknevad alad, mis aitavad selle aktiivsust juhtida. Mudel võib aga jätta märkamata muud mõjud, eelkõige enhanserites ehk geenide tööd reguleerivates kaugemates DNA lõikudes. Avseci sõnul „ei tohiks mudelit pidada universaalseks tõeks“ (Fortune).

Üheksa miljardit kirjet hõlmavad kõiki võimalikke üksiktäheasendusi ühes genoomi referentskoostes. Atlas ei käsitle DNA-lõikude lisandumist ega kadumist, struktuurseid ümberkorraldusi või eri variantide vastastikmõju ühe patsiendi genoomis (Nature).

Atlase tehniline kirjeldus avaldati eelretsenseerimata käsikirjana. Teadusasutused saavad veebiväravat kasutada tasuta, äritarbijatele pakutakse ligipääsu Google Cloudi kaudu hinnaga, mida pole avalikustatud (DeepMind).

Atlas annab teadlastele kohe kätte eelarvutatud prognoosid, mille põhjal valida järgmine katseliselt kontrollitav variant. Harvikhaiguste uurimisel toob genoomi sekveneerimine sageli esile kümneid võimalikke variante halvasti mõistetud DNA piirkondades. Kiirem arvutipõhine eelsõelumine võib lühendada teed sobiva laborikatseni.

Diagnoosi muutmiseks tuleb mudeli järjestused siiski laboris ja kliiniliselt kinnitada. AlphaGenome loob hüpoteese, mille paikapidavust kontrollivad bioloogid ja arstid.