Novartis jätab tagasilöökide andmed avaldamata

Geneetiliste uuringute järgi südamehaigustega seotud verenäitaja vähendamine peaks teoreetiliselt aitama infarkte ennetada. Septembris selgus Novartisele, et veenev teooria ja suur kliiniline uuring võivad anda vastupidise tulemuse.

Novartis teatas 4. septembril, et pelacarsen vähendas edukalt sihtmärgiks olnud verenäitajat, kuid ei vähendanud statistiliselt olulisel määral südameinfarktidest, insultidest, südame-veresoonkonnahaigustega seotud surmadest ja kiireloomulistest pärgarteriprotseduuridest koosnevat koondnäitajat. Lp(a)HORIZONi uuringus osales 8 323 inimest (ClinicalTrials.gov). Mõni päev varem oli ettevõte peatanud kaheksa kliinilist uuringut, milles katsetati rapcabtagene autoleuceli nimelist rakuteraapiat. Kolm autoimmuunhaigusega patsienti surid sama põletikulise tüsistuse tõttu. Mõlemal juhul jättis Novartis avaldamata andmed, mille põhjal saaks juhtunu tähendust hinnata.

Geneetiliselt paljulubav sihtmärk ei andnud kliinilist tulemust

Lipoproteiin(a) ehk Lp(a) on kolesterooli transportiv osake, mille sisaldust veres määravad peamiselt geenid. Erinevalt tavalisest „halvast“ kolesteroolist mõjutavad seda vähe toitumine, liikumine ja standardsed ravimid. Suurte rahvastikurühmade geneetilised uuringud on leidnud kõrge Lp(a) taseme ja pärgarterihaiguse vahel annusest sõltuva seose. Seetõttu peetakse Lp(a)-d üheks geneetiliselt kõige paremini tõendatud südame-veresoonkonnahaiguste riskiteguriks, mille vastu pole veel heakskiidetud ravi.

Pelacarsen vähendab Lp(a) tootmist maksas. 286 osalejaga teise faasi uuringus langetas ravim Lp(a) taset sõltuvalt annusest kuni 80%. Ravimi loogika oli lihtne: kui osake soodustab haiguse teket, peaks selle vähendamine hoidma ära ka infarkte, insulte ja muid tüsistusi.

Lp(a)HORIZON pani selle hüpoteesi proovile suures uuringus. Osalejad olid juba põdenud infarkti, insulti või perifeersete arterite haigust ning nende Lp(a) tase ületas kõrge piirväärtuse. Uuring kavandati piisava statistilise võimsusega, et tuvastada korraldajate oodatud ligikaudu 20% riskivähenemine. Väiksem ravitoime võis aga jääda statistiliselt tõendamata.

Esialgsete tulemuste pressiteates piirdus Novartis teatega, et uuringu esmane tulemusnäitaja jäi saavutamata. Ettevõte ei avaldanud ravitoime hinnangut ega selle ebakindlust, juhtumite arvu või tulemusi kõige kõrgema Lp(a) tasemega patsientide kohta. Molekuli välja töötanud Ionis märkis, et Lp(a) vähenemine oli varasemate uuringutega võrreldes „oluliselt väiksem“, kuid ei lisanud ühtegi arvu. Analüütikute sõnul võib tulemusnäitaja saavutamata jäämine tähendada nii napilt alla statistilise piiri jäänud ravitoimet kui ka toime täielikku puudumist.

Geneetilise riskiteguri vähendamine võib ebaõnnestuda mitmel põhjusel. Geenidest tulenev risk peegeldab kogu elu kestvat kokkupuudet, mis algab enne haiguse kujunemist, kuid HORIZONis raviti juba kahjustatud arteritega inimesi. Ühe geneetilise analüüsi järgi võib pärgarterihaiguse riski märgatavaks vähendamiseks olla vaja Lp(a) taset väga palju langetada. Amgeni konkureeriv olpasiran (olpasiran) ja Lilly lepodisiran (lepodisiran) vähendavad Lp(a) taset tugevamalt ning mõlema kohta tehakse eraldi lõpptulemuste uuringuid. HORIZON vähendab usku pelacarseni praegusesse annustamisskeemi ja uuritud patsiendirühma. Kogu Lp(a)-ravisuuna väljavaade sõltub siiski sellest, kui suureks osutus pelacarseni tegelik puudujääk ja mida näitavad konkurentide uuringud.

Kolm surmajuhtumit, kuid patsientide koguarv puudub

Rakuteraapia uuringute peatamine tõstatab teistsuguse küsimuse. Rapcabtagene autoleucel ehk rap-cel on CAR-T-ravi: patsiendilt kogutakse immuunrakud, programmeeritakse need geneetiliselt B-rakkudel leiduvat kindlat valku ründama ja viiakse seejärel organismi tagasi. Autoimmuunhaiguste ravis püütakse nõnda hävitada organismi enda vastu suunatud rünnakut põhjustavad immuunrakud, et immuunsüsteem saaks uuesti üles ehituda.

Kolm patsienti surid IEC-HS-i tõttu. Tegemist on teadaoleva CAR-T-ravi tüsistusega, mille korral aktiveeritud immuunrakud vallandavad raske ja ennast võimendava põletikureaktsiooni. Hindamiseks vajalik põhiarv ehk ravi saanud patsientide koguhulk pole teada. Seetõttu ei saa Novartisest väljaspool keegi arvutada surmaga lõppenud tüsistuse sagedust ega võrrelda seda sisuliselt teiste CAR-T-ravidega. Novartis pole avaldanud ei ravitud patsientide koguarvu ega asjaomaseid haigusi, annuseid või tootmispartiisid.

Rakuteraapia vastuvõetav risk sõltub haiguse raskusest, alternatiivsete ravivõimaluste olemasolust ja oodatavast kasust. Autoimmuunhaiguste puhul erineb see hinnang oluliselt kaugele arenenud vähist, mille korral võib patsiendil olla vähe muid ravivõimalusi.

Mida jälgida

Pelacarseni täielikud andmed lubas Novartis esitada mõnel seni täpsustamata meditsiinikongressil. Alles siis selgub, kas uuring jäi eesmärgist napilt või veenvalt kõrvale. Rap-celi programmi jätkamine sõltub analüüsist, mis arvestab kõigi ravi saanud patsientidega. Mõlemal juhul on tulemuste tõlgendamiseks vajalikud arvud olemas, kuid ettevõte pole neid avaldanud.