Kolesterolin geenimuokkaus 90 potilaan kokeeseen

Kolesterolia hoidetaan yleensä jatkuvasti: tabletilla joka päivä tai pistoksella muutaman viikon tai kuukauden välein. Kokeellinen geenimuokkaushoito CTX310 annetaan kerta-infuusiona. Neljällä suurimman annoksen saaneella potilaalla valtimoiden ahtautumiseen liittyvän LDL-kolesterolin määrä oli vuoden kuluttua keskimäärin 52,5 % pienempi (NEJM). Kyse on veriarvoista pienessä varhaisvaiheen tutkimuksessa. Tulokset eivät vielä kerro, ehkäiseekö hoito sydänkohtauksia.

Tulos ei ole uusi. CRISPR Therapeutics esitteli vuoden seurantatulokset elokuussa (yhtiön tiedote). Syyskuun lopun uutisointi, myös Cleveland Clinicin tiedote, kertasi tulosta tuomatta uutta näyttöä (ScienceDaily, To Vima).

Geeni hidastaa rasvojen käsittelyä

Veressä rasva kulkee pienissä hiukkasissa. Entsyymit pilkkovat niitä, jotta rasva voidaan käyttää tai varastoida. Maksa tuottaa ANGPTL3-proteiinia, joka jarruttaa näitä entsyymejä. Kun ANGPTL3:n määrä vähenee, rasvojen käsittely voi tehostua ja triglyseridien sekä LDL-kolesterolin määrä laskea (mekanismia käsittelevä katsaus).

Ajatus perustuu myös ihmisistä saatuihin havaintoihin. Ihmisillä, joiden geenimuunnos vaimentaa ANGPTL3:n toimintaa, on yleensä vähemmän veren rasvoja ja harvemmin sepelvaltimotautia (Dewey ja kollegat). Havainto tukee hoidon biologista perustaa. Proteiinin puuttuminen syntymästä lähtien on silti eri asia kuin sen poistaminen aikuisiällä, kun korkea kolesteroli on voinut vaikuttaa elimistöön vuosia.

CTX310 pyrkii sammuttamaan geenin maksassa. Pienet rasvahiukkaset eli lipidinanopartikkelit kuljettavat maksasoluihin kaksi työkalua. Toinen on ohjaava RNA, lyhyt jakso, joka tunnistaa ANGPTL3-geenin tietyn kohdan kuin hakusana. Toinen sisältää ohjeen Cas9-entsyymin valmistamiseen; entsyymin on määrä katkaista DNA kohdasta, johon opas täsmää (mekanismia käsittelevä katsaus).

Solu korjaa katkaisun. Tavoitteena on, ettei korjattu geeni enää tuota toimivaa proteiinia. Tutkimuksessa tätä vaihetta ei havaittu suoraan, vaan mitattiin veriarvojen muutoksia.

Tulos perustuu neljään potilaaseen

Sveitsiläinen CRISPR Therapeutics toteutti ensimmäisen tutkimuksen ennen kaikkea hoidon turvallisuuden arvioimiseksi (yhtiön tiedote). Hoitoa sai 15 aikuista, joiden veren rasva-aineenvaihdunnan häiriö jatkui lääkityksestä huolimatta. Potilaat saivat eri annoksia, joita nostettiin vaiheittain (alkuperäinen tutkimus). Tutkimuksessa ei ollut lumeryhmää, ja kaikki tiesivät saamansa hoidon.

Neljän suurimman annoksen saaneen potilaan keskiarvo peittää alleen laajan vaihtelun: LDL-kolesteroli väheni 24,4–84,2 %. ANGPTL3-proteiinin määrä laski keskimäärin 78,6 % (HCPLive). Koska sekä proteiinin että veren rasvojen määrä väheni, tulos viittaa siihen, että hoito vaikutti tarkoitetulla tavalla (tutkimuskommentti). Cleveland Clinicin kardiologi Luke Laffin varoitti pitämästä neljän potilaan keskiarvoa vakiintuneena arviona (Laffinin haastattelu).

Geenimuutos on tarkoitettu pysyväksi

Alkuperäisessä tutkimusraportissa kirjattiin kaksi vakavaa tapahtumaa 15 osallistujan joukossa. Toinen oli välilevytyrä, toinen äkillinen kuolema 179 päivää alimman annoksen saamisen jälkeen. Tutkijat arvioivat, etteivät tapahtumat liittyneet hoitoon (alkuperäinen tutkimus). Kuolleella potilaalla oli vaikea perinnöllinen kolesterolitauti, ja hänelle oli aiemmin tehty sydäntoimenpiteitä (TCTMD).

Viisitoista osallistujaa ei riitä harvinaisten haittojen havaitsemiseen, eikä vuoden seuranta kerro vuosikymmenten turvallisuudesta. Pitkä seuranta on tärkeää, sillä tabletin voi lopettaa, mutta maksasolujen DNA:han tehty muutos on tarkoitettu kestämään. Tutkijat aikovat seurata osallistujia 15 vuoden ajan (Cleveland Clinic ScienceDailyn kautta).

Seuraava tutkimus keskittyy edelleen vaikeasti hoidettaviin potilaisiin. Kyse on yksihaaraisesta tutkimuksesta: kaikki saavat hoidon, eikä vertailuryhmää ole. Tutkimukseen on tarkoitus ottaa noin 90 aikuista, joiden rasva-aineenvaihdunnan häiriö ei reagoi hoitoon. Tutkimuksen ensisijaisen vaiheen arvioidaan valmistuvan kesäkuussa 2027 (ClinicalTrials.gov).

Neljällä suurimman annoksen saaneella potilaalla yksi infuusio piti LDL-kolesterolin tason alempana vuoden ajan. Tutkimuksesta ei voi päätellä, ehkäiseekö hoito sydänkohtauksia. Suuremmissa tutkimuksissa CRISPR Therapeuticsin ja tutkijoiden on osoitettava, vähentääkö hoito sydänkohtauksia ja pysyykö pysyväksi tarkoitettu geenimuutos turvallisena niin kauan kuin sen vaikutus kestää.