DeepMind kartoitti yhdeksän miljardia DNA-muutosta

Ihmisen perimässä on noin kolme miljardia kohtaa, joista jokaisessa on yksi neljästä DNA:n emäksestä. Kun emäs vaihdetaan johonkin kolmesta muusta, syntyy mahdollinen geenimuunnos. Yhden emäksen vaihtoja on siten yhdeksän miljardia. Google DeepMind on nyt analysoinut ne kaikki AlphaGenome-mallillaan.

Tulokset julkaistiin 8. syyskuuta AlphaGenome Atlas -nimisenä tietokantana. Petatavun kokoinen aineisto sisältää mallin ennusteet hakukelpoisessa muodossa ja on maksutta käytettävissä ei-kaupalliseen tutkimukseen (DeepMind; Nature).

Yhdeksän miljardin laskutoimitus on yksinkertainen. Tietokannan arvo määräytyy sen perusteella, mitä kustakin emäsvaihdosta ennustetaan.

Valmiiksi laskettu hakuteos kaikista emäsvaihdoista

AlphaGenome tarkastelee kunkin vaihdoksen ympäriltä jopa miljoona DNA-emästä. Malli ennustaa vaikutuksia muun muassa geenien aktiivisuuteen, RNA:n silmukointiin, proteiinien sitoutumiseen ja kromatiinin rakenteeseen eri kudoksissa ja solutyypeissä.

Silmukoinnissa solu leikkaa ja yhdistää RNA-kopiota ennen kuin sitä voidaan käyttää proteiinin valmistamiseen. Kromatiinin rakenne puolestaan kertoo, kuinka tiiviisti DNA on pakkautunut. Yksi tietokannan varianttimerkintä sisältää keskimäärin noin 27 000 ennustetta kaikkiaan 11 luokassa (Nature; IEEE Spectrum).

Atlas toimii valmiiksi laskettuna hakuteoksena. Aiemmin yksittäistä muunnosta tutkivan ryhmän oli ajettava AlphaGenome itse. DeepMind teki laskennan keskitetysti, joten myös ilman erikoistunutta laskentakapasiteettia toimiva laboratorio voi tarkistaa ehdokasvariantin verkkoportaalista (DeepMind).

Raakaennusteiden lisäksi DeepMind julkaisi AVI-pisteytyksen. Se yhdistää AlphaGenomen arviot geenien säätelyalueista AlphaMissense-mallin proteiinitason arvioihin ja asettaa variantit tärkeysjärjestykseen. Atlas näyttää myös, mitkä sekvenssin piirteet ja mallin tulosteet vaikuttivat pisteeseen. Selitys ei osoita biologista vaikutusmekanismia, mutta auttaa kohdistamaan jatkotutkimuksen (DeepMind).

Koko perimän kattava varianttipisteytys ei ole uusi ajatus. CADD on jo pitkään luokitellut kaikki mahdolliset yhden emäksen vaihdot (CADD-tutkimus). SpliceAI tarjoaa valmiiksi laskettuja ennusteita silmukoinnin häiriöistä (Cell).

Atlas yhdistää vastaavan kattavuuden kudoskohtaiseen tietoon useista molekyylitason ilmiöistä. Tutkija näkee korkean kokonaispisteen lisäksi, ennustaako malli esimerkiksi silmukointihäiriötä aivokudoksessa vai geenin aktiivisuuden muutosta veressä.

Ensimmäisiä kokeita, ei riippumatonta vahvistusta

DeepMind testasi Atlasta ennen julkaisua Broad Instituten GREGoR-konsortion kanssa. Tietokanta nosti esiin syvällä epileptiseen enkefalopatiaan yhdistetyssä DNM1-geenissä sijaitsevan variantin. Mallin mukaan muunnos loisi aivoissa aktiivisen poikkeavan silmukointikohdan ja voisi siten muuttaa syntyvää proteiinia.

Laboratoriossa tehty silmukointikoe tuki ennustettua RNA-vaikutusta, mikä auttoi luokittelemaan variantin todennäköisesti tautia aiheuttavaksi (DeepMind). Koe vahvisti silmukointia koskevan ennusteen. Yksinään se ei osoittanut, että variantti aiheuttaisi sairauden potilaan aivoissa.

Exeterin yliopiston ryhmä puolestaan sovelsi Atlas-ennusteita yli 54 000 UK Biobank -osallistujan koko perimän aineistoon. Ryhmä löysi vertailuanalyysiä enemmän yhteyksiä geenien säätelyalueilla sijaitsevien varianttien ja verenkierrossa olevien proteiinien pitoisuuksien välillä. Yhdellä perimän alueella mahdollisten selittäjien määrä supistui 526 variantista neljään (DeepMind).

Rajaus auttaa päättämään, mitä tutkitaan seuraavaksi. Se ei vielä osoita, että neljä varianttia todella aiheuttaisivat proteiinipitoisuuksien muutokset. Molemmat tutkimukset tehtiin yhteistyössä DeepMindin kanssa ennen Atlaksen julkaisua, joten ne eivät ole riippumattomia jälkikäteisiä vahvistuksia.

Mitä Atlas luokittelee ja mitä sen ulkopuolelle jää

DeepMindin tutkija Žiga Avsec kertoi Fortunelle, että malli suoriutuu hyvin silmukointiin ja promoottoreihin liittyvistä varianteista. Promoottorit ovat geenin alkupään lähellä sijaitsevia alueita, jotka säätelevät geenin toimintaa.

Mallilta voi jäädä havaitsematta etenkin tehostaja-alueiden vaikutuksia. Tehostajat ovat kauempana geenistä sijaitsevia DNA-jaksoja, jotka osallistuvat sen säätelyyn. Avsecin mukaan mallia ”ei pidä kohdella yleispätevänä totuutena” (Fortune).

Yhdeksän miljardin merkinnän aineisto kattaa kaikki mahdolliset yhden emäksen vaihdot yhdessä ihmisen viitegenomin versiossa. Mukana eivät ole DNA-jaksojen lisäykset ja poistot, laajemmat rakenteelliset muutokset eivätkä yksittäisen potilaan useiden varianttien yhteisvaikutukset (Nature).

Atlaksen tekninen kuvaus julkaistiin ennakkokäsikirjoituksena, jota ei ole vielä vertaisarvioitu. Portaalia saa käyttää maksutta akateemisessa tutkimuksessa. Kaupallinen käyttö järjestetään Google Cloudin kautta, mutta hinnoittelua ei ole kerrottu (DeepMind).

Atlas antaa tutkijoille välittömän pääsyn ennusteisiin, joiden avulla seuraava testattava variantti voidaan valita aiempaa nopeammin. Hyöty voi olla suurin harvinaissairauksien tutkimuksessa: perimän sekvensointi tuottaa usein kymmeniä ehdokasvariantteja alueilta, joiden toimintaa tunnetaan huonosti. Laskennallinen esikarsinta voi lyhentää tietä oikeaan laboratoriokokeeseen.

Luokitus ei silti riitä diagnoosin muuttamiseen. Ennusteet on vahvistettava laboratorio- ja potilasaineistolla. Malli tuottaa tutkimushypoteeseja, joiden paikkansapitävyyden biologit ja lääkärit ratkaisevat.