Novartis kertoo takaiskuista, vaikenee luvuista

Sydäntautiin geneettisesti yhdistetyn veriarvon alentamisen pitäisi teoriassa ehkäistä sydäninfarkteja. Syyskuussa Novartis sai huomata, ettei vahvakaan teoria takaa kliinisen tutkimuksen onnistumista.

Novartis ilmoitti 4. syyskuuta, että pelakarseeni alensi tavoiteltua veriarvoa mutta ei vähentänyt tilastollisesti merkitsevästi sydäninfarktien, aivohalvausten, sydän- ja verisuonitautikuolemien sekä kiireellisten sepelvaltimotoimenpiteiden yhdistelmää. Lp(a)HORIZON-tutkimukseen osallistui 8 323 ihmistä (ClinicalTrials.gov). Joitakin päiviä aiemmin yhtiö oli keskeyttänyt kahdeksan kliinistä tutkimusta, joissa tutkittiin rapcabtagene autoleucel -soluhoitoa. Kolme autoimmuunisairautta sairastanutta potilasta oli kuollut samaan tulehduskomplikaatioon. Kummassakaan tapauksessa Novartis ei ole julkaissut tietoja, joiden perusteella tapahtumien merkitystä voisi arvioida.

Geneettisesti lupaava hoitokohde jäi ilman kliinistä hyötyä

Lipoproteiini(a) eli Lp(a) on kolesterolia kuljettava hiukkanen, jonka pitoisuus määräytyy pääosin perimän perusteella. Tavallisesta LDL-kolesterolista poiketen siihen vaikuttavat vain vähän ruokavalio, liikunta tai nykyiset lääkkeet. Laajoissa väestötutkimuksissa on havaittu annoksesta riippuva yhteys korkean Lp(a)-pitoisuuden ja sepelvaltimotaudin välillä. Siksi Lp(a):ta pidetään yhtenä geneettisesti parhaiten perustelluista sydän- ja verisuonitautien riskitekijöistä, johon ei vielä ole hyväksyttyä hoitoa.

Pelakarseeni vähentää Lp(a):n tuotantoa maksassa. Toisen vaiheen tutkimuksessa, johon osallistui 286 ihmistä, lääke laski pitoisuutta annoksesta riippuen jopa 80 %. Hoito perustui oletukseen, että sairastumisriski pienenee, jos sitä aiheuttavan hiukkasen määrää vähennetään.

Lp(a)HORIZON testasi oletusta laajassa potilasjoukossa. Osallistujilla oli jo ollut sydäninfarkti tai aivohalvaus tai he sairastivat ääreisvaltimotautia, ja heidän Lp(a)-pitoisuutensa ylitti korkean raja-arvon. Tutkimus mitoitettiin havaitsemaan odotettu, noin 20 %:n riskin pieneneminen suurella todennäköisyydellä. Tätä pienempi hyöty saattoi silti jäädä ilman tilastollista merkitsevyyttä.

Ensimmäisiä tuloksia koskeva tiedote kertoi vain, ettei ensisijaista päätetapahtumaa saavutettu. Lääkkeen vaikutusarviota, arvion epävarmuutta, tapahtumamääriä tai korkeimpien Lp(a)-pitoisuuksien potilastuloksia ei julkaistu. Molekyylin kehittänyt Ionis sanoi pitoisuuksien laskeneen "huomattavasti vähemmän" kuin aiemmissa tutkimuksissa mutta ei kertonut lukua. Analyytikkojen mukaan tavoitteen saavuttamatta jääminen voi tarkoittaa yhtä hyvin niukkaa pettymystä kuin vaikutuksen täydellistä puuttumista.

Geneettisesti todetun riskitekijän alentaminen voi epäonnistua useasta syystä. Perimään liittyvä riski kertyy koko elämän ajan jo ennen sairauden kehittymistä, kun taas HORIZONissa hoidettiin potilaita, joiden valtimot olivat jo vaurioituneet. Erään geneettisen analyysin mukaan Lp(a)-pitoisuuden pitäisi myös laskea erittäin paljon, jotta sepelvaltimotaudin riski vähenisi tuntuvasti. Amgenin kilpaileva olpasiraani (olpasiran) ja Lillyn lepodisiraani (lepodisiran) alentavat pitoisuutta enemmän, ja niiden vaikutusta sairastumisiin tutkitaan parhaillaan. Tulos heikentää luottamusta pelakarseenin tehoon tällä annostuksella ja tässä potilasryhmässä. Koko Lp(a)-hoitoajatuksen tulevaisuus riippuu kuitenkin siitä, kuinka selvästi tutkimus epäonnistui ja mitä kilpailijoiden tutkimukset osoittavat.

Kolme kuolemaa, mutta potilasmäärää ei tiedetä

Soluhoitotutkimusten keskeytys nostaa esiin toisenlaisen ongelman. Rapcabtagene autoleucel eli rap-cel on CAR-T-hoito, jossa potilaalta kerätään immuunisoluja, muokataan ne geneettisesti tunnistamaan tietty B-solujen proteiini ja palautetaan solut elimistöön. Autoimmuunisairauksissa hoidon tarkoituksena on hävittää elimistöä vastaan hyökkäävät immuunisolut, jotta immuunijärjestelmä voi rakentua uudelleen.

Kolme potilasta kuoli IEC-HS-oireyhtymään. Kyseessä on tunnettu CAR-T-hoitojen komplikaatio, jossa aktivoituneet immuunisolut käynnistävät vakavan ja itseään voimistavan tulehdusreaktion. Olennaisin puuttuva luku on hoitoa saaneiden potilaiden kokonaismäärä. Ilman sitä Novartisin ulkopuolella ei voida laskea kuolemaan johtaneiden haittatapahtumien osuutta eikä verrata riskiä muihin CAR-T-hoitoihin. Novartis ei ole kertonut hoidettujen kokonaismäärää eikä sairauksia, annoksia tai valmistuseriä, joihin tapaukset liittyivät.

Soluhoidon hyväksyttävä riski riippuu sairauden vakavuudesta, muista hoitovaihtoehdoista ja odotettavissa olevasta hyödystä. Autoimmuunisairauden riskinarvio poikkeaa olennaisesti pitkälle edenneestä syövästä, jossa potilaalla voi olla vain vähän muita vaihtoehtoja.

Mitä seuraavaksi kannattaa seurata

Pelakarseenin koko aineisto on määrä esitellä myöhemmin lääketieteellisessä kongressissa, jota Novartis ei ole vielä nimennyt. Vasta silloin nähdään, jäikö tavoite saavuttamatta niukasti vai puuttuiko hyöty selvästi. Rap-celin jatko riippuu analyysistä, jossa kuolemantapaukset suhteutetaan kaikkien hoidettujen määrään. Molemmissa tapauksissa tulosten tulkintaan tarvittavat luvut ovat olemassa, mutta niitä ei ole julkaistu.