Lääkeyhtiöiden data nosti OpenFold3:n 52.1%:iin

Tekoälymallien tarkkuus riippuu pitkälti opetusaineiston määrästä ja laadusta. Sama periaate pätee lääkekehityksessä, jossa malleilla ennustetaan lääkemolekyylien ja proteiinien vuorovaikutusta. Alan hyödyllisintä aineistoa on kuitenkin lääkeyhtiöiden suljetuissa tietokannoissa, joihin julkisilla tekoälyjärjestelmillä ei ole pääsyä.

AbbVien, Astex Pharmaceuticalsin, Bristol Myers Squibbin, Johnson & Johnsonin ja Takedan muodostama konsortio kertoo kouluttaneensa tekoälymallia yhtiöiden yhteisellä aineistolla siten, ettei yksikään yritys luovuttanut omia tiedostojaan muille. Malli menestyi konsortion vertailussa selvästi julkisella aineistolla koulutettua lähtömallia paremmin. Mallia, testiaineistoa tai vertaisarvioitua tutkimusta ei kuitenkaan ole julkaistu (Nature).

Malli oppii ilman yhteistä tietokantaa

Pohjana käytettiin OpenFold3 Preview 2 -järjestelmää. Avoimen lähdekoodin malli ennustaa proteiinien ja pienten lääkeainemolekyylien keskinäisen kolmiulotteisen rakenteen eli käytännössä sekä lukon muodon että avaimen asennon lukossa (OpenFold3 repository).

Viiden yhtiön rakennetietoja ei koottu samaan tietokantaan. Kukin yritys koulutti mallin kopiota omassa tietoteknisessä ympäristössään ja välitti keskitetylle koordinaattorille ainoastaan koulutuksessa syntyneet numeeriset päivitykset. Molekyylitiedot eivät liikkuneet yhtiöiden välillä. Berliiniläinen Apheris koordinoi koulutusta NVIDIA:n avoimella federoidun oppimisen järjestelmällä, ja Columbia Universityn Mohammed AlQuraishin laboratorio vastasi malliosaamisesta. Konsortion mukaan koulutukseen käytettiin 40:tä NVIDIA H100 -grafiikkasuoritinta viidessä erillisessä yritysympäristössä (Apheris, Nature).

Alkuperäiset rakennetiedot pysyivät yritysten palomuurien takana. Konsortio ei silti ole esittänyt muodollista näyttöä siitä, etteivät jaetut mallipäivitykset voisi paljastaa tietoja koulutusaineistosta. Tietovuodon mahdollisuus on federoidun oppimisen tunnettu teoreettinen riski.

Mitä yhtiöiden rakennetiedot muuttivat

Konsortio koulutti mallin 20 167:llä salassa pidetyllä proteiinin ja lääkeaineen kompleksirakenteella. Testaukseen käytettiin erillistä 1 056 rakenteen yksityistä aineistoa (Apheris). Päämittari kertoi, kuinka usein mallin ennustama lääkeaineen ja proteiinin yhteinen rakenne vastasi tarkasti kokeellisesti havaittua rakennetta. Federoitu malli sai korkealaatuisen tuloksen 52,1 prosentissa testitapauksista. Alkuperäisen OpenFold3:n osuus oli 35,6 % ja toisen johtavan avoimen mallin Boltz-2:n 40,9 % (Apheris, Nature).

Pelkästään päivitetyllä julkisella aineistolla koulutettu vertailumalli ei yltänyt samaan tulokseen. Konsortio tulkitsee eron osoittavan, että yhtiöiden suljetuissa rakennetiedoissa on ennustamista parantavaa tietoa, jota julkisissa aineistoissa ei ole (Apheris).

Julkinen Protein Data Bank on laaja, mutta sen sisältö määräytyy paljolti sen mukaan, mitä proteiineja yliopistolaboratoriot ovat päättäneet tutkia. Lääkeyhtiöiden kokoelmissa on konsortion ja ulkopuolisten arvioiden mukaan järjestelmällisiä koesarjoja, joissa samaan kohdeproteiiniin yhdistetään lukuisia samankaltaisia lääkeaine-ehdokkaita. Aineisto tallentaa näin pieniä sitoutumiseroja, joilla on lääkekehityksessä käytännön merkitystä (Nature, C&EN). Federoitu malli menestyi konsortion mukaan myös paremmin kuin yhdenkään yhtiön aineistolla erikseen koulutettu malli, mikä tukee käsitystä yritysrajojen yli tapahtuvan koulutuksen hyödystä.

Mitä ulkopuoliset eivät vielä voi varmistaa

Tutkimuskäsikirjoitusta ei ole jätetty julkaistavaksi. Mallin oppimia parametreja, vertailuaineiston rakenteita tai yksittäisiä ennusteita ei ole annettu ulkopuolisten tutkijoiden käyttöön. Tuloksista puuttuvat myös luottamusvälit ja tilastolliset testit. Vertailuaineiston kokosivat ja tulokset arvioivat samat organisaatiot, jotka rakensivat järjestelmän (Nature).

Puutteet vaikeuttavat erityisesti ennustettujen rakenteiden fysikaalisen uskottavuuden arviointia. PoseBusters-ryhmä on osoittanut, että muiden rakennetta ennustavien tekoälymallien tulokset voivat näyttää geometrisesti oikeilta, vaikka atomit ovat fysikaalisesti mahdottomissa asennoissa. Esimerkiksi sidosten kulmat voivat poiketa todellisissa molekyyleissä esiintyvistä kulmista (PoseBusters). AISB:n ennusteiden läpäisyä vastaavissa tarkastuksissa ei tiedetä.

Vertailutesti mittaa tunnettujen, kokeellisesti havaittujen rakenteiden rekonstruointia. Se ei kerro, auttaako malli löytämään yhdisteitä, jotka sitoutuvat kohteeseensa elävässä järjestelmässä ja osoittautuvat turvallisiksi. Tarkka rakenne-ennuste auttaa kemistiä valitsemaan jatkotutkimuksiin lupaavia yhdisteitä, mutta konsortio ei ole raportoinut tuloksia myöhemmistä lääkekehitysvaiheista.

Kymmenen yhtiön MELLODDY-hanke osoitti aiemmin, että federoitu oppiminen voi parantaa molekyyliominaisuuksien ennustamista keskenään kilpailevien lääkeyhtiöiden aineistoilla (MELLODDY). AISB soveltaa samaa periaatetta kolmiulotteisten rakenteiden ennustamiseen. Tulosten merkitys voidaan arvioida kunnolla vasta vertaisarvioidusta tutkimuksesta ja riittävän avoimesta aineistosta, jolla riippumattomat tutkijat voivat selvittää, säilyykö havaittu hyöty konsortion oman testiasetelman ulkopuolella.