Esperti UE raccomandano pillola contro tumore pancreatico

Il 15 ottobre gli esperti dell’Agenzia europea per i medicinali hanno raccomandato l’autorizzazione di daraxonrasib, una pillola da assumere una volta al giorno. Nello studio decisivo, le persone con un tumore pancreatico in fase avanzata che hanno preso il farmaco sono sopravvissute in mediana 12,4 mesi, contro 6,7 mesi con la chemioterapia (EMA). Il farmaco, commercializzato con il nome Rasonque, non è ancora prescrivibile nell’UE: la Commissione europea deve autorizzarlo e, in seguito, ogni Paese decide prezzo e rimborso.

La mediana è il punto intermedio: il momento entro cui è morto metà del gruppo coinvolto nello studio. Lo scarto tra i due valori descrive l’andamento dei gruppi, ma non permette di prevedere cosa accadrà a una singola persona.

A chi si applicano i risultati

Le prove arrivano da RASolute 302, uno studio di fase 3, cioè il grande confronto finale a cui un farmaco viene sottoposto prima dell’autorizzazione. Lo studio, finanziato da Revolution Medicines, l’azienda che ha sviluppato daraxonrasib e che punta a venderlo, ha assegnato casualmente 500 persone alla pillola o a una chemioterapia scelta dal medico (ClinicalTrials.gov). Oltre ai centri negli Stati Uniti e in Giappone, hanno arruolato pazienti anche ospedali italiani, spagnoli, tedeschi e francesi (Japan trial registry).

Il tumore di tutti i partecipanti si era diffuso e aveva continuato a crescere dopo una sola linea di trattamento. Inoltre, erano in condizioni sufficientemente buone da potersi alzare e muovere (EMA). I risultati sono quindi più solidi per questo gruppo e dicono meno su chi ha già affrontato diverse terapie o è troppo debilitato per partecipare a uno studio.

Lo studio ha misurato anche il dolore, con una riserva: era in aperto, cioè pazienti e medici sapevano quale trattamento veniva somministrato, e questa consapevolezza può influenzare il modo in cui vengono riferiti i sintomi. In queste condizioni, il dolore ha impiegato una mediana di 9,2 mesi per peggiorare con la pillola, contro 3,8 mesi con la chemioterapia (ASCO Post).

La sopravvivenza è una misura diversa: sapere quale trattamento si riceve non cambia il fatto di essere vivi o meno. Gli effetti collaterali gravi hanno riguardato il 43,6% dei pazienti che assumevano daraxonrasib e il 57,5% di quelli sottoposti a chemioterapia, secondo i risultati dello studio (NEJM). L’agenzia indica tra gli effetti comuni diarrea, eruzioni cutanee, lesioni alla bocca, nausea e vomito (EMA). Revolution Medicines ha inoltre segnalato un decesso correlato al trattamento per pneumonite, un’infiammazione dei polmoni (Revolution Medicines).

Un interruttore della crescita bloccato su acceso

Nelle cellule, le proteine RAS funzionano come interruttori che regolano la crescita. Quando sono attive, trasmettono un segnale di «crescita» alle proteine partner. Se una mutazione blocca l’interruttore in posizione di acceso, la cellula continua a ricevere quel segnale. Circa il 92% dei partecipanti allo studio presentava una mutazione in un punto specifico di RAS, denominato G12 (EMA).

Daraxonrasib agisce indirettamente su quell’interruttore. Secondo l’articolo di ricerca dei suoi sviluppatori, il farmaco si lega prima alla ciclofilina A, una proteina presente in tutte le cellule; il complesso che ne risulta prende poi di mira RAS quando è attiva (Cancer Discovery). È come una mano che afferra un attrezzo prima di raggiungere l’interruttore.

Quando potranno riceverlo i pazienti europei

L’EMA ha accelerato la valutazione, completandola in meno di 150 giorni effettivi anziché nei consueti 210 al massimo (EMA). Le regole generali della Commissione europea le concedono 67 giorni per trasformare il parere degli esperti in una decisione, ma per Rasonque non è stata annunciata una data (European Commission). L’autorizzazione permetterebbe di vendere il farmaco in tutta l’UE; ogni Paese deve però negoziare prezzo e rimborso, perciò un paziente in Germania potrebbe dover attendere tempi diversi da uno in Spagna.

I pazienti statunitensi hanno già accesso al farmaco. Gli Stati Uniti hanno autorizzato daraxonrasib il 26 agosto (Dana-Farber), come abbiamo raccontato (To Brief). In Europa, la principale possibilità prima dell’autorizzazione sarebbe l’uso compassionevole, che consente a pazienti gravemente malati di ricevere un farmaco non ancora autorizzato. A settembre l’oncologa italiana Chiara Cremolini ha dichiarato che in Europa l’uso compassionevole del farmaco non era stato attivato. Ha aggiunto che l’associazione italiana di oncologia ne aveva fatto richiesta (Adnkronos).

Altri studi stanno verificando se il farmaco sia efficace dopo un intervento chirurgico, come primo trattamento o contro altri tumori (ClinicalTrials.gov). Per i pazienti in condizioni sufficientemente buone, il cui tumore pancreatico metastatico ha smesso di rispondere alla prima terapia, uno studio randomizzato ha già dimostrato un prolungamento della sopravvivenza. In Europa, due decisioni separano quel risultato da una prescrizione: l’autorizzazione della Commissione e, poi, l’accordo di ciascun sistema sanitario nazionale su prezzo e rimborso.