Daraxonrasib quasi raddoppia la sopravvivenza

Il tumore del pancreas metastatico resta una delle diagnosi più difficili in oncologia. Il 26 agosto la Food and Drug Administration statunitense ha approvato daraxonrasib, una compressa da assumere ogni giorno che, in uno studio di fase III, ha portato la sopravvivenza mediana a 13.2 months versus 6.7 months con la chemioterapia standard. Alla sperimentazione avevano partecipato pazienti nei quali la malattia metastatica era progredita dopo un precedente trattamento; l’autorizzazione della FDA ha però un perimetro più ampio, perché comprende gli adulti affetti da adenocarcinoma pancreatico metastatico che abbiano già ricevuto almeno una terapia sistemica, oltre a quelli unable to tolerate multiagent chemotherapy, una categoria non esaminata direttamente nel confronto randomizzato.

La FDA ha definito daraxonrasib una "first-in-class targeted therapy for metastatic pancreatic cancer". Il farmaco, sviluppato da Revolution Medicines, sarà commercializzato con il nome RASONQUE. L’autorizzazione si fonda su uno studio di fase III completato e pubblicato sul New England Journal of Medicine, anziché su un indicatore surrogato o su risultati preliminari.

Perché è stato così difficile colpire questa proteina

All’origine della maggior parte dei tumori pancreatici vi sono mutazioni di una proteina chiamata KRAS. Il suo funzionamento può essere paragonato a quello di un interruttore all’interno della cellula: si accende per trasmettere un segnale di crescita e poi si spegne. Le mutazioni cancerogene lo bloccano invece in posizione attiva, impartendo senza sosta alle cellule l’ordine di crescere e dividersi.

Gli scienziati individuarono il problema già negli anni Ottanta, ma per decenni non riuscirono a progettare un farmaco capace di arrestarlo, poiché la superficie della proteina è insolitamente liscia e priva delle cavità profonde nelle quali, di norma, si inseriscono le molecole medicinali.

Nel 2013 i ricercatori found a hidden pocket in una specifica forma mutata, denominata KRAS-G12C. Le sigle alfanumeriche indicano alterazioni differenti nello stesso punto della proteina. La scoperta ha condotto all’approvazione di alcuni farmaci, efficaci però soltanto contro quella variante, mentre le mutazioni prevalenti nel tumore del pancreas, G12D, G12V e G12R, continuavano a sottrarsi alle terapie mirate.

Daraxonrasib segue un’altra strada. Secondo a 2024 study describing its mechanism, il farmaco si lega anzitutto alla ciclofilina A, una proteina presente in abbondanza nelle cellule; il complesso così formato si aggancia quindi a RAS nella forma attiva, impedendole di trasmettere il segnale di crescita. Poiché questa strategia prende di mira una superficie comune a diverse varianti di RAS, anziché una cavità propria di una singola mutazione, riesce a raggiungere le forme più diffuse nei tumori pancreatici.

Che cosa ha misurato lo studio

Il RASolute 302 trial, condotto in centri di diversi Paesi, ha assegnato casualmente 500 pazienti al trattamento con daraxonrasib oppure a uno dei quattro regimi chemioterapici standard scelti dal medico. Tutti avevano un tumore pancreatico metastatico progredito dopo una precedente terapia ed erano in condizioni fisiche sufficientemente buone da svolgere attività leggere e provvedere alla cura personale.

Per una malattia di questo tipo, i risultati sono stati particolarmente netti. Nel gruppo predominante RAS-G12, la sopravvivenza a un anno ha raggiunto il 53.3% versus 18.7% osservato con la chemioterapia. L’hazard ratio per il rischio di morte è risultato pari a 0.40, il che indica un tasso stimato di decessi durante il periodo di osservazione sensibilmente inferiore con daraxonrasib. Le immagini diagnostiche, esaminate da valutatori che non conoscevano il trattamento ricevuto, hanno rilevato una riduzione oggettiva del tumore in circa il 30% dei pazienti trattati con il nuovo farmaco, contro l’11% di quelli sottoposti a chemioterapia.

Gli effetti indesiderati sono stati frequenti. Secondo la prescribing label, circa l’85% dei pazienti ha sviluppato eruzioni cutanee, il 58% diarrea e il 53% ulcerazioni della bocca. Le tossicità gravi e le interruzioni del trattamento sono risultate meno frequenti rispetto alla chemioterapia; i pazienti hanno inoltre riferito un significantly delayed worsening of pain.

Si tratta, tuttavia, di dati riferiti a un’intera popolazione di pazienti in condizioni relativamente buone e sottoposti in precedenza a una sola linea terapeutica, che non consentono di garantire al singolo malato lo stesso beneficio. Il periodo di osservazione ha avuto a median of 8.5 months, per cui resta ancora da verificare quanto a lungo duri l’effetto del trattamento.

L’accesso in Europa è ancora lontano

La decisione della FDA non produce effetti giuridici nell’Unione europea. L’Agenzia europea per i medicinali began a phased assessment in July 2026 attraverso il programma Cancer Medicines Pathfinder, che consente di valutare i dati prima della presentazione della domanda completa di autorizzazione all’immissione in commercio. All’inizio di settembre non risultava ancora depositata pubblicamente alcuna domanda completa, né era stato indicato un calendario per la decisione; la stessa EMA ha avvertito che i tempi complessivi «non potevano ancora essere previsti». In aprile daraxonrasib aveva inoltre ottenuto la EU orphan designation per il tumore del pancreas, un incentivo normativo distinto dall’autorizzazione. Anche dopo un’eventuale decisione favorevole dell’Unione, sarebbero comunque i negoziati nazionali sul prezzo e sul rimborso a stabilire quando il farmaco possa arrivare concretamente ai pazienti nei singoli Paesi.

Nei pazienti in condizioni relativamente buone, con tumore pancreatico metastatico progredito dopo un trattamento, daraxonrasib ha prolungato la sopravvivenza rispetto alla chemioterapia in uno studio rigoroso. I primi dati ottenuti con lo stesso composto nel tumore del polmone hanno mostrato response rates of 31–37%, mentre sono in corso studi di fase III. I Preclinical models indicano diverse possibili vie attraverso le quali il tumore potrebbe sviluppare resistenza, sebbene non si sappia ancora se abbiano un peso clinico nei pazienti. Restano dunque aperte due questioni: se le autorità europee approveranno il farmaco e quanto tempo occorrerà perché i sistemi sanitari nazionali lo rendano disponibile.