Cholesterolio redagavimą tirs 90 žmonių

Cholesterolio gydymas paprastai reikalauja nuolatinio vartojimo: tabletę reikia gerti kasdien, o injekciją susileisti kas kelias savaites ar mėnesius. Eksperimentinė genų redagavimo terapija CTX310 skiriama viena infuzija. Keturiems didžiausią dozę gavusiems pacientams po metų MTL cholesterolio, siejamo su arterijų užsikimšimu, kiekis buvo vidutiniškai 52,5 % mažesnis („New England Journal of Medicine“). Tai kraujo tyrimų rodikliai iš mažo ankstyvojo tyrimo; jie dar neparodo, ar terapija sumažina infarktų riziką.

Pats rezultatas paskelbtas ne šią savaitę. Bendrovė CRISPR Therapeutics vienų metų duomenis pristatė rugpjūtį (bendrovės pranešimas). Rugsėjo pabaigos publikacijose, tarp jų Cleveland Clinic pranešime, šis rezultatas buvo pakartotas, o ne pateikta naujų duomenų („ScienceDaily“, „To Vima“).

Genas, kurio baltymas lėtina riebalų skaidymą

Kraujyje riebalus perneša smulkios dalelės, o fermentai jas skaido, kad riebalai būtų panaudoti arba sukaupti. Kepenys gamina baltymą ANGPTL3, slopinantį šių fermentų veiklą. Sumažėjus ANGPTL3 kiekiui, fermentai turėtų veikti sparčiau, o trigliceridų ir MTL cholesterolio kiekis kraujyje – mažėti (veikimo mechanizmo apžvalga).

Šią hipotezę pagrindžia ir žmonių genetiniai duomenys. Žmonių, turinčių ANGPTL3 išjungiančių genetinių variantų, kraujyje paprastai būna mažiau riebalų, o vainikinių arterijų liga diagnozuojama rečiau (Dewey ir kolegų tyrimas). Tai svarus pagrindas tolesniems tyrimams. Tačiau genetinių variantų poveikį nuo gimimo turinčių žmonių patirtis dar neparodo, kaip organizmas reaguos baltymą praradus suaugus, kai padidėjęs cholesterolio kiekis tęsėsi daugelį metų.

CTX310 sukurta išjungti šį geną kepenyse. Į kepenų ląsteles du komponentus perneša smulkios riebalų dalelės, vadinamos lipidinėmis nanodalelėmis. Vienas jų – kreipiančioji RNR, trumpa seka, parinkta taip, kad atitiktų ANGPTL3 geno atkarpą, panašiai kaip paieškos žodis. Kitas – instrukcija ląstelei pagaminti Cas9 fermentą, kuris turėtų perkirpti DNR RNR atpažintoje vietoje (veikimo mechanizmo apžvalga).

Ląstelė taiso DNR pjūvį, o tyrėjai tikisi, kad po šio proceso genas nebegamins veikiančio baltymo. Tyrime pats šis procesas tiesiogiai nestebėtas – matuota, kaip pakito kraujo rodikliai.

Ką parodė keturi pacientai

Šveicarijos Cuge įsikūrusi CRISPR Therapeutics pirmąjį tyrimą daugiausia surengė terapijos saugumui įvertinti (bendrovės pranešimas). Jame dalyvavo 15 suaugusiųjų, kurių kraujo riebalų apykaitos sutrikimų nepavyko suvaldyti prieinamais vaistais. Jiems skirtos vis didesnės dozės (pirminio tyrimo publikacija). Placebo grupės nebuvo, o visi dalyviai žinojo, kokį gydymą gavo.

Vidurkis po metų slepia didelius individualius skirtumus. Tarp keturių didžiausią dozę gavusių pacientų MTL cholesterolio kiekis sumažėjo nuo 24,4 % iki 84,2 %, o ANGPTL3 baltymo – vidutiniškai 78,6 % (HCPLive). Baltymo ir kraujo riebalų rodiklių pokyčiai leidžia manyti, kad numatytas biologinis mechanizmas suveikė (tyrimo komentaras). Cleveland Clinic kardiologas Lukas Lafinas įspėjo, kad keturių žmonių rezultatų vidurkio negalima laikyti patikimu poveikio įverčiu (Luko Lafino interviu).

Pakeitimas, kuris turėtų išlikti

Pirminiame tyrimo pranešime nurodyti du sunkūs nepageidaujami įvykiai tarp 15 dalyvių. Vienam pacientui diagnozuota tarpslankstelinio disko išvarža, kitas netikėtai mirė praėjus 179 dienoms po mažiausios dozės. Tyrėjai abu įvykius laikė nesusijusiais su gydymu (pirminio tyrimo publikacija). Miręs pacientas sirgo sunkia paveldima cholesterolio apykaitos liga, jam anksčiau buvo atliktos širdies procedūros (TCTMD).

Penkiolikos žmonių tyrimas per mažas retoms komplikacijoms nustatyti, o vienų metų stebėjimas mažai pasako apie poveikį po kelių dešimtmečių. Tai ypač svarbu, nes statinų vartojimą galima nutraukti, o kepenų DNR pakeitimas turėtų išlikti ilgiau nei jį pernešusios dalelės. Tyrėjai planuoja dalyvius stebėti 15 metų (Cleveland Clinic pranešimas per „ScienceDaily“).

Kitame tyrime daugiausia dėmesio ir toliau bus skiriama sunkiai gydomiems pacientams. Tai vienos grupės tyrimas: terapiją gaus visi dalyviai, o palyginamosios grupės nebus. Tyrime ketinama įtraukti apie 90 suaugusiųjų, kurių kraujo riebalų apykaitos sutrikimai nepasiduoda gydymui. Pagrindinį tyrimo etapą tikimasi baigti 2027 m. birželį (ClinicalTrials.gov).

Keturiems didžiausią dozę gavusiems pacientams viena infuzija padėjo išlaikyti mažesnį MTL cholesterolio kiekį metus. Tyrimas dar neatsako, ar tai padeda išvengti infarktų. Didesniuose tyrimuose CRISPR Therapeutics ir tyrėjams teks įrodyti, kad terapija mažina infarktų riziką ir kad genomo pakeitimas išlieka saugus tiek laiko, kiek veikia.