„DeepMind“ sukartografavo devynis milijardus DNR pakaitų

Žmogaus genome yra apie tris milijardus pozicijų, kurių kiekvieną užima viena iš keturių DNR raidžių. Bet kurią jų pakeitus viena iš likusių trijų, gaunamas hipotetinis variantas. Taip susidaro devyni milijardai galimų vienos raidės pakaitų. „Google DeepMind“ savo modeliu „AlphaGenome“ įvertino jas visas. Rugsėjo 8 d. pristatyti rezultatai sudėti į „AlphaGenome Atlas“ – vieno petabaito apimties paieškos duomenų bazę, kuria nekomercinių tyrimų tikslais galima naudotis nemokamai („DeepMind“; „Nature“).

Devynių milijardų skaičių paaiškina paprasta aritmetika. Duomenų bazės vertę lemia tai, kiek informacijos pateikiama apie kiekvieną pakaitą.

Iš anksto parengtas kiekvienos pakaitos žinynas

Vertindamas kiekvieną iš devynių milijardų pakaitų, „AlphaGenome“ analizuoja iki milijono aplinkinių DNR raidžių. Modelis prognozuoja poveikį keliems molekuliniams procesams skirtinguose audiniuose ir ląstelių tipuose: genų aktyvumui, RNR splaisingui, kai ląstelė sukarpo ir sujungia RNR kopiją prieš ją panaudodama, baltymų prisijungimo dėsningumams ir chromatino struktūrai, nuo kurios priklauso DNR supakavimo tankis. Vienam variantui tenka vidutiniškai apie 27 000 prognozių, suskirstytų į 11 kategorijų („Nature“; „IEEE Spectrum“).

„Atlas“ veikia kaip iš anksto užpildytas žinynas. Anksčiau, norėdamas patikrinti konkretų variantą, tyrėjas turėdavo pats paleisti modelį. „DeepMind“ skaičiavimus atlikus iš anksto, laboratorijos gali per interneto portalą patikrinti bet kurį dominantį variantą neturėdamos specializuotos skaičiavimo infrastruktūros („DeepMind“).

Kartu su pirminėmis prognozėmis „DeepMind“ pristatė AVI įvertį. Jis sujungia „AlphaGenome“ prognozes apie genus reguliuojančias DNR sritis ir „AlphaMissense“ vertinimus, kaip pakaita paveiktų baltymą, o gautą rezultatą išreiškia vienu reitingu. Duomenų bazėje taip pat nurodoma, kurie modelio rezultatai ir sekos požymiai turėjo daugiausia įtakos įverčiui. Tai neatskleidžia biologinio mechanizmo, tačiau padeda tyrėjui nuspręsti, kur jo ieškoti („DeepMind“).

Viso genomo variantų vertinimo priemonių būta ir anksčiau. CADD jau seniai reitinguoja visas galimas vienos DNR raidės pakaitas (CADD publikacija), o „SpliceAI“ pateikia iš anksto apskaičiuotas splaisingo sutrikimų prognozes („Cell“). „Atlas“ tokią aprėptį papildo kelių rūšių biologiniais rodikliais ir audinių specifika. Todėl tyrėjas mato ne vien aukštą varianto reitingą, bet ir, pavyzdžiui, prognozuojamą poveikį splaisingui smegenų audinyje arba geno raiškai kraujyje.

Pirmieji bandymai dar nėra nepriklausomas patvirtinimas

Pristatant „Atlas“, kartu su Broado instituto GREGoR konsorciumu tirta giliai DNM1 gene esanti pakaita, siejama su epilepsine encefalopatija. Modelis prognozavo, kad ji smegenyse sukurtų nenormalią splaisingo vietą ir galėtų pakeisti susidarantį baltymą. Laboratorinis splaisingo tyrimas patvirtino numatytą poveikį RNR, o tai prisidėjo prie pakaitos priskyrimo veikiausiai patogeninėms („DeepMind“). Vis dėlto bandymas patvirtino splaisingo prognozę, o ne tai, kad būtent ši pakaita paciento smegenyse sukelia ligą.

Atskirame tyrime Ekseterio universiteto mokslininkai „Atlas“ prognozes pritaikė daugiau kaip 54 000 Jungtinės Karalystės biobanko dalyvių viso genomo duomenims. Palyginti su kita analize, jie nustatė daugiau sąsajų tarp genus reguliuojančių sričių variantų ir kraujyje cirkuliuojančių baltymų koncentracijos. Vienoje genomo srityje galimų priežastinių variantų skaičius sumažintas nuo 526 iki keturių („DeepMind“). Toks atrankos susiaurinimas padeda nustatyti tyrimų prioritetus, tačiau dar neįrodo, kad būtent šie keturi variantai lemia baltymų pokyčius. Tam reikės papildomų bandymų. Abu tyrimai atlikti bendradarbiaujant su „DeepMind“ prieš pristatymą, todėl nelaikytini nepriklausomu jau paskelbtos sistemos patvirtinimu.

Ką „Atlas“ vertina ir ko neaprėpia

„DeepMind“ tyrėjas Žiga Avsecas leidiniui „Fortune“ sakė, kad modelis gerai vertina splaisingo ir promotorių variantus. Promotoriai – netoli geno pradžios esančios sritys, padedančios reguliuoti jo aktyvumą. Tačiau modelis gali nepastebėti kitų poveikių, ypač esančių stiprikliuose – nuo geno nutolusiose, bet jo veiklą taip pat reguliuojančiose DNR atkarpose. Pasak Ž. Avseco, modelio „nereikėtų laikyti visuotine tiesa“ („Fortune“).

Devyni milijardai duomenų bazės įrašų aprėpia visas galimas vienos raidės pakaitas vienoje etaloninėje žmogaus genomo versijoje. Į ją neįtrauktos DNR intarpų įterptys, iškritos, struktūriniai persitvarkymai ar kelių konkretaus paciento genome esančių variantų tarpusavio sąveika („Nature“).

Techninis „Atlas“ aprašas paskelbtas kaip išankstinė publikacija, dar neįvertinta nepriklausomų recenzentų. Akademiniams tyrimams portalas nemokamas, o komercinė prieiga bus teikiama per „Google Cloud“. Jos kaina kol kas neskelbiama („DeepMind“).

„Atlas“ suteikia tyrėjams tiesioginę prieigą prie iš anksto apskaičiuotų prognozių ir padeda atsirinkti, kurį variantą toliau tikrinti laboratorijoje. Tai gali būti ypač naudinga retų ligų tyrimuose, kai sekvenavus genomą aptinkama dešimtys galimų variantų menkai ištirtose jo srityse. Spartesnė kompiuterinė atranka galėtų sutrumpinti kelią iki tinkamo eksperimento, tačiau prieš keičiant diagnozę reitingus vis tiek reikės patvirtinti laboratoriniais ir klinikiniais duomenimis. Modelis iškelia hipotezes, o biologai ir gydytojai tikrina, ar jos teisingos.