Novartis pripažino nesėkmes, skaičių neatskleidė

Genetiniai tyrimai leidžia manyti, kad sumažinus su širdies ligomis siejamo kraujo rodiklio vertę turėtų mažėti ir infarkto rizika. Rugsėjį „Novartis“ įsitikino, kad teorinės prielaidos ir didelio klinikinio tyrimo rezultatai gali nesutapti.

Rugsėjo 4 d. „Novartis“ pranešė, kad pelakarsenas sėkmingai sumažino tikslinio kraujo rodiklio vertę, tačiau statistiškai reikšmingai nesumažino bendros širdies ir kraujagyslių sistemos komplikacijų rizikos. Vertinti infarktai, insultai, mirtys nuo širdies ir kraujagyslių ligų bei skubios vainikinių arterijų procedūros. Lp(a)HORIZON pavadintame tyrime dalyvavo 8 323 žmonės (ClinicalTrials.gov). Keliomis dienomis anksčiau bendrovė sustabdė aštuonis klinikinius tyrimus, kuriuose vertinta ląstelių terapija rapcabtagene autoleucel: trys autoimuninėmis ligomis sirgę pacientai mirė nuo tos pačios uždegiminės komplikacijos. Abiem atvejais duomenys, be kurių rezultatų tinkamai įvertinti neįmanoma, kol kas nepaskelbti.

Genetiškai pagrįstas taikinys klinikinės naudos neparodė

Lipoproteinas(a), arba Lp(a), – cholesterolį pernešanti dalelė, kurios koncentraciją daugiausia lemia genetika. Kitaip nei įprasto „blogojo“ cholesterolio, jos beveik neveikia nei mityba, nei fizinis aktyvumas, nei įprasti vaistai. Dideles gyventojų grupes apėmę genetiniai tyrimai nustatė nuo dozės priklausomą ryšį tarp didelės Lp(a) koncentracijos ir vainikinių arterijų ligos. Todėl Lp(a) laikomas vienu geriausiai genetiškai pagrįstų širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksnių, kuriam mažinti patvirtinto gydymo dar nėra.

Pelakarsenas sukurtas slopinti Lp(a) gamybą kepenyse. Per II fazės tyrimą, kuriame dalyvavo 286 žmonės, priklausomai nuo dozės vaistas sumažino Lp(a) koncentraciją iki 80 %. Prielaida atrodė aiški: jeigu ši dalelė skatina ligos vystymąsi, sumažinus jos kiekį turėtų retėti ir širdies bei kraujagyslių sistemos komplikacijos.

Lp(a)HORIZON tyrimu ši prielaida patikrinta dideliu mastu. Į jį įtraukti pacientai, jau patyrę infarktą, insultą arba sirgę periferinių arterijų liga ir turėję itin didelę Lp(a) koncentraciją. Tyrimas suplanuotas taip, kad būtų didelė tikimybė nustatyti jo rengėjų lauktą maždaug 20 % rizikos sumažėjimą, tačiau mažesnė vaisto nauda galėjo nepasiekti statistinio reikšmingumo ribos.

Pranešime apie pirminius rezultatus tik nurodyta, kad pagrindinis tyrimo tikslas nepasiektas. „Novartis“ nepaskelbė nei apskaičiuoto vaisto poveikio, nei jo neapibrėžtumo, nei komplikacijų skaičiaus, nei atskirų rezultatų pacientams, kurių Lp(a) koncentracija buvo didžiausia. Molekulę sukūrusi „Ionis“ teigė, kad Lp(a) sumažėjimas buvo „gerokai mažesnis“ nei ankstesniuose tyrimuose, tačiau konkretaus skaičiaus taip pat nepateikė. Kaip pažymėjo analitikai, formuluotė „tikslas nepasiektas“ gali reikšti ir nedidelį statistinės ribos viršijimą, ir visišką poveikio nebuvimą.

Genetiškai su liga siejamo veiksnio sumažinimas klinikinės naudos galėjo neduoti dėl kelių priežasčių. Genetinė rizika atspindi visą gyvenimą trunkantį poveikį, prasidedantį dar iki išsivystant ligai, o HORIZON dalyvių arterijos jau buvo pažeistos. Be to, vienas genetinis tyrimas parodė, kad, siekiant apčiuopiamai sumažinti vainikinių arterijų ligos riziką, Lp(a) koncentraciją gali tekti sumažinti labai smarkiai. Konkuruojantys „Amgen“ kuriamas olpasiranas ir „Lilly“ kuriamas lepodisiranas Lp(a) slopina stipriau; šių vaistų poveikis klinikinėms baigtims taip pat tiriamas.

Gauti rezultatai mažina pasitikėjimą pelakarsenu, vartotu pagal pasirinktą schemą ir tirtoje pacientų grupėje. Ar perspektyvi išliks pati Lp(a) mažinimu grindžiamo gydymo kryptis, priklausys nuo tikrojo pelakarseno poveikio dydžio ir vėlesnių konkurentų tyrimų rezultatų.

Trys mirtys, bet nežinomas bendras gydytų pacientų skaičius

Ląstelių terapijos tyrimų sustabdymas kelia kitokį klausimą. Rapcabtagene autoleucel, arba rap-cel, – CAR-T terapija, kai iš paciento paimamos imuninės ląstelės, genetiškai perprogramuojamos atpažinti konkretų B limfocitų baltymą ir suleidžiamos atgal. Gydant autoimunines ligas taip siekiama sunaikinti organizmą puolančias imunines ląsteles ir sudaryti sąlygas imuninei sistemai atsikurti.

Trys pacientai mirė nuo IEC-HS – žinomos CAR-T terapijos komplikacijos, kai suaktyvintos imuninės ląstelės sukelia sunkų, savaime stiprėjantį uždegimą. Tačiau „Novartis“ neatskleidė, kiek pacientų iš viso gavo šį gydymą. Be šio skaičiaus bendrovei nepriklausantys specialistai negali apskaičiuoti mirtinų komplikacijų dažnio ar pagrįstai jo palyginti su kitais CAR-T preparatais. „Novartis“ nepaskelbė nei bendro gydytų pacientų skaičiaus, nei informacijos apie jų ligas, skirtas dozes ar naudotas gamybos serijas.

Priimtina ląstelių terapijos rizika priklauso nuo ligos sunkumo, kitų gydymo galimybių ir tikėtinos naudos. Autoimuninių ligų atveju šis rizikos ir naudos santykis gerokai skiriasi nuo pažengusio vėžio gydymo, kai pacientams dažnai lieka labai mažai alternatyvų.

Ko laukti toliau

Visi pelakarseno duomenys, kuriuos pažadėta pristatyti kol kas neįvardytame medicinos kongrese, parodys, ar tyrimui tik nedaug pritrūko iki statistiškai reikšmingo rezultato, ar vaistas aiškios naudos nesuteikė. Rap-cel programos ateitį lems analizė, kurioje bus įvertintas bendras šią terapiją gavusių pacientų skaičius. Abiem atvejais rezultatams suprasti būtini duomenys surinkti, tačiau kol kas neviešinami.